Автореферат (1140219), страница 3
Текст из файла (страница 3)
Таким образом, у каждой третьей женщины висследуемой группе I был диагностирован тромбоз на фоне приема КОК ипрактически у каждой второй женщины наблюдались осложнения беременности,наступившей после отмены КОК. Интерес представляет тот факт, что при изучениинаследственного анамнеза, в частности наличия тромботических осложнений уближайших родственников всех пациенток I группы, выяснилось, что у 29 (48%)пациенток имеется отягощенный наследственный тромботический анамнез.Мы провели анализ носительства наиболее неблагоприятных сочетанийгенетических и приобретенных форм тромбофилии. В ходе этих исследований быловыявлено, что у 45 (75%) пациенток I группы присутствовали те или иные формытромбофилии.
Из них у 19 (32%) пациенток была обнаружена генетическаятромбофилия, у 12 (20%) – мультигенная форма тромбофилии (сочетание несколькихмутаций генов системы гемостаза), у 9 (15%) пациенток был выявлен АФС.Комбинированныеформытромбофилии,включающиевсебясочетаниеприобретенной (АФС) и генетической/мультигенной форм, были обнаружены у 5(8%) пациенток. У остальных 15 (25%) пациенток I группы были обнаруженыполиморфизмы генов системы гемостаза низкого тромботического риска (рис.1).Исходя из полученных данных, можно сделать вывод о том, что у 25 (80,5%) из 31пациентки с генетической/мультигенной формой тромбофилии, имел местоотягощенный семейный тромботический анамнез, что свидетельствует о значимостиподробного сбора семейного тромботического анамнеза перед назначениемпрепаратов КОК.
Поскольку у 45 (75%) пациенток из группы I (n=60) быливыявлены те или иные формы тромбофилии, легко объяснить манифестациютромботических проявлений при назначении препаратов КОК, а также акушерскихосложнений, особенно, если беременность наступила на фоне отмены КОК.12Рисунок 1. Структура форм тромбофилии у обследуемых пациенток I группы (n=60) cятрогенными тромбозами и осложнениями беременности, наступившей на отмену КОК.В первую очередь было интересно проанализировать препараты КОК, которыепринимали пациентки I группы.
Подавляющее большинство женщин (34% и 23%соответственно) отдавало предпочтение препаратам, которые содержат дроспиренон(ДРСП) в качестве гестагена и отличаются между собой дозой эстрогена и схемойприема препарата (ДРСП/ ЭЭ 30 мкг, ДРСП/ЭЭ 20 мкг).Впоследниегодыэтипрепаратыпользуютсяособеннобольшойпопулярностью среди пациенток и врачей, которые их назначают, но такжеинтересно заметить, что по данным исследования V.H. Vlieg (2009) ДРСП являетсяодним из наиболее тромбогенных гестагенов, входящих в состав КОК. Мы такжерешилипровестисравнительнуюхарактеристикупрепаратовКОК,зарегистрированных в РФ с целью выявления наиболее опасных комбинаций пориску развития тромботических осложнений.
При сравнении препаратов мыучитывали не только дозы гормонов, содержащихся в одной таблетке, но такжесхему приема каждого конкретного препарата и суммарную дозу гормонов, которуюполучает женщина в течение одного цикла приема. По результатам этого анализабыло выявлено, что среди самых распространенных КОК в РФ, концентрациягестагенного компонента в препаратах, содержащих ДРСП/ ЭЭ 30 мкг, ДРСП/ЭЭ 20мкг является наиболее высокой среди всех КОК (рис.2).13Рисунок 2. Расчет суммарной дозы гестагенов в КОК за 1 цикл приема (мг)Среди показаний к назначению КОК у пациенток I группы фигурировалаконтрацепция (43%).
По поводу дисфункции яичников препараты были назначены23% женщинам. С целью лечения эндометриоза в I группе КОК принимали 13%пациенток, в целях лечения бесплодия (для достижения «ребаунд эффекта) - 20%.Важные результаты были получены при исследовании пациенток подгруппы Iaс ятрогенными тромботическими осложнениями в анамнезе. Было выявлено, чтобольшинство случаев ВТЭ произошли в первые три месяца приема КОК – 17 (85%),в течение 3 – 6 месяцев тромбозы произошли у 5 (25%) пациенток, от 6 месяцев до 1года – у 2 (6,7%).
В основном тромбозы были локализованы в глубоких венахнижних конечностей – 13 (65%), илеофеморальные тромбозы перенесли 7 (35%)пациенток, случаи ТЭЛА – 4 (20%).При исследовании пациентокподгруппы Ib (n=40) с осложнениямибеременности, наступившей на отмену КОК, было выявлено, что подавляющеебольшинство осложнений пришлись на I триместр - у 30 (75%) пациенток подгруппыIb (n=40).
Большую часть патологий составили неразвивающиеся беременности (НБ)на сроке до 7 недель – 30 (75%), из них диагноз «анэмбриония» был поставлен в 12(40%) случаях. Число неразвивающихся беременностей с 8 до 12 недель составило –10 (25%). Самопроизвольные выкидыши до 12 недель беременности – у 18 (45%).Всего женщин с патологиями I триместра из подгруппы Ib (n=40) – 30 (75%), у однойпациентки могло быть несколько беременностей, наступивших после отмены КОК, сразными или повторными осложнениями. На более поздних сроках беременности,число осложнений беременности, а именно, синдрома потери плода (СПП) составило15%. В III триместре АГП произошла у 6 (15%) пациенток, у 4 (10%) пациенток во II14триместре беременности произошла ПОНРП, у 2 (5%) развилась преэклампсия насроках 31 и 35 недель беременности, было также зафиксировано 2 (5%) случая ФПНи, как следствие, 1 (2,5%) случай внутриутробной задержки роста плода (ВЗРП) вовремя беременности.Мы также провели сравнительный анализ сроков отмены препарата донаступления беременности, который показал, что у подавляющего большинствапациенток беременность наступила сразу после отмены препарата – 19 (47%), у 10(25%) беременность наступила через 1 месяц, у 8 (20%) пациенток - через 2 месяца, итолько у 3 (7%) женщин – через три месяца после отмены КОК.Таким образом, весьма важным было проследить структуру дефектов системыгемостаза в группах женщин с теми или иными патологиями беременности длявыявления взаимосвязи, а также наличия наиболее неблагоприятных комбинацийполиморфизмов.
Согласно данным нашего исследования, в структуре каждого изосложнений беременности пациенток I группы на первом месте фигурирует мутациягена PAI-1, мутации генов фолатного цикла (MTHFR, MTRR), а также дефекты геновтромбоцитарных гликопротеинов. Такие результаты могут быть обоснованы высокойраспространенностью данных полиморфизмов в популяции в целом и, исходя изданных литературы, изолированно эти полиморфизмы не имеют большого влиянияна течение и исходы беременности. Тем не менее, при наличии трех и болеегомозиготных форм или пяти гетерозиготных форм у пациентки, требуется болеепристальный контроль параметров системы гемостаза на протяжении всехбеременности, особенно, если имеет место сочетание генетических дефектов сдополнительными факторами риска.Рисунок 3.
Структура мутаций и полиморфизмов генов гемостаза у женщин Ib подгруппы снеразвивающейся беременностью до 7 недель (n=30)15На рис. 3-4 представлены структуры мутаций и полиморфизмов генов гемостазау женщин Ib подгруппы (n=40) с патологией беременности I триместра.Рисунок 4. Структура мутаций и полиморфизмов генов гемостаза у женщин Ib подгруппы снеразвивающейся беременностью от 8 до 12 недель (n=10)У пациенток с осложнениями II и III триместра представлены наиболеенеблагоприятные сочетания полиморфизмов ввиду небольшой выборки (рис.
5).АФС,GpIIIaFGB,PAI-1ГГЦ, FGB,F VII, PAI-1ФПН(n=2); 2ПЭ (n=2);2АГП(n=6); 6ГГЦ,GpIIIaДефицитPSPAI-1АФС,FGB,GpIIIa,PAI-1, MTR,MTRRРисунок 5. Комбинации наиболее неблагоприятных мутаций и полиморфизмов генов гемостазау женщин Ib подгруппы c СПП (n=6) и ПОНРП (n=4) во II триместре и АГП (n=6), ПЭ (n=2),ФПН (n=2) в III триместреОдной из задач нашего исследования было изучение динамики маркеровтромбофилии у молодых, нерожавших женщин с отсутствием видимых факторовриска тромбоза при приеме КОК, а также обоснование целесообразностипрегравидарной подготовки у данной группы пациенток. В связи с этим во II группубыли включены 72 пациентки (n=72) репродуктивного возраста, планирующиебеременность и принимающие КОК, половина из которых обратилась к нам на этапепланирования беременности (подгруппа IIa, n=34), другие (подгруппа IIb, n=38)16обратились уже на ранних сроках беременности (5-9 недель), наступившей на отменуКОК.По результатам проведенного исследования на наличие генетических формтромбофилии в группе II было выявлено, что у всех пациенток былидиагностированы полиморфизмы генов системы гемостаза низкого тромботическогориска.На момент обращения к нам пациенток подгрупп IIa и IIb мы такжерегистрировали уровни естественных антикоагулянтов и гомоцистеина.
По нашимданным, уровень гомоцистеина оказался достоверно выше у пациенток в группах IIaи IIb по сравнению с группой контроля (10,3±4,2 и 11,7±3,0 против 6,4±2,7,соответственно) (p<0,001). ГГЦ была выявлена у 15 (44%) и у 19 (50%) пациенток вгруппах IIa и IIb, соответственно Уровни естественных антикоагулянтов вподгруппах также были несколько ниже нормы, так уровень протеина S был снижену 4 (12%) пациенток в подгруппе IIa и у 8 (21%) в подгруппе IIb (92,4±13,6 и87,2±12,8 по сравнению с группой контроля - 97,8±11,6) (p<0,05). Антитромбин IIIбыл несколько ниже нормы у 3 (9%) пациенток в подгруппах IIa и у 6 (16%) вподгруппе IIb, его уровень также достоверно отличался по сравнению с группойконтроля (102±12,8 и 99,6±7,1 против 113,2±13,5 в группе контроля) (p<0,01).Активность протеина С была снижена у 2 (6%) и 4 (10%) пациенток в подгруппах IIaи IIb соответственно (p<0,05).По данным анализа системы гемостаза при первичном обращении пациентоктакже прослеживался характерный сдвиг в сторону гиперкоагуляции у пациенток,принимающих КОК по сравнению с группой контроля.
Статистически значимоеповышение Д-димера было выявлено у большей половины пациенток (53%)подгруппы IIa и у 61% пациенток подгруппы IIb по сравнению с группой контроля(0,6±0,05 и 0,65±0,4 против 0,35±0,15, соответственно) (р<0,01), укорочениетромбинового времени было диагностировано у 2 (5%) пациентки подгруппы IIb.Уровень фибриногена был повышен у 4 (12%) и у 7 (18%) пациенток подгрупп IIa иIIb соответственно, что также достоверно отличалось от контрольной группы(3,7±0,7 и 4,1±0,6 против 3,2±0,4, соответственно) (р<0,05). Что касается функциитромбоцитов, их агрегационная активность также была достоверно выше у подгрупп17IIa и IIb в сравнении с группой контроля (79,8±3,2 и 82,4±3,7 против 67,8±5,2,соответственно) (р<0,01). Гиперагрегация тромбоцитов была выявлена у 58% и 67%пациенток подгрупп IIa и IIb.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
