Диссертация (1140217), страница 4
Текст из файла (страница 4)
et al., 2009; Kaczmarek M.M. et al., 2005; Sugino N. et al.,2000).20СЭФР является мощным митогеном для всех типов эндотелиальных клеток,стимулирует их миграцию и предотвращает апоптоз (Bruno J.B. et al., 2009; FerraraN., 2004; Kaczmarek M.M. et al., 2005; Otani N. et al., 1999; Trau H.A. et al., 2015;Sugino N. et al., 2000). Последний эффект обусловлен стимуляцией синтезаданным фактором роста ингибиторов апоптоза - белков Bcl-2 и А1 (гомологасемейства Bcl-2) (Ferrara N., 2004).Значение СЭФР в овариальной ткани не ограничивается влиянием наангиогенез, т.к. данный фактор роста способен стимулировать пролиферациюклеток гранулезы и теки фолликула и желтого тела (Bruno J.B.
et al., 2009), атакже снижать их апоптоз за счет увеличения экспрессии генов – блокаторовапоптоза и снижения экспрессии его стимуляторов (Chouhan V.S. et al., 2014).Поскольку СЭФРобладает способностью усиливать синтез урокиназы,тканеспецифического плазминоген - активатора и ингибитора плазминоген –активатора, необходимых для разрушения базальной мембраны доминантногофолликула и прорастания эндотелиальных клеток за ее пределы, не исключаетсяего роль в процессе овуляции (Kaczmarek M.M.
et al., 2005; Otani N. et al., 1999).«Фактором сосудистой проницаемости» («Vascular Permeability factor») СЭФРименуется за свою способность резко усиливать сосудистую проницаемость (чтов 50000 раз выше, чем у гистамина) за счет быстрого формирования фенестрацииэндотелия мелких сосудов (Ferrara N., 2004; Kaczmarek M.M. et al., 2005; MartinelliChristensen A.S., 2002). Это приводит к экстравазации белков плазмы, в том числефибриногена, и обеспечивает формирование провизорного матрикса, в который вдальнейшем прорастают сосуды, фибробласты и формируется соединительнаяткань (Ferrara N., 2004; Kamat B.R. et al., 1995).Кроме того, показано участие СЭФР в воспалительном процессе, а такжеиндукция вазодилатации in vitro (Kaczmarek M.M. et al., 2005; Ferrara N., 2004).В настоящее время известно, что в норме СЭФР играет важную роль вфолликулогенезе, развитии и функционировании желтого тела.
В то же время,имеющиеся данные позволяют предположить, что СЭФР может приниматьучастие в формировании кист яичников. В частности, при изучении синдрома21гиперстимуляции яичников, характеризующегося развитием множественныхлютеиновых кист с кровоизлияниями в ответ на стимуляцию гонадотропинами,обнаружено значительное повышение СЭФР в сыворотке крови, который в такихконцентрациях оказывает уже системный эффект. Подтверждением роли СЭФР вформированиикистяичниковслужатрезультатыэкспериментальноиндуцированной повышенной экспрессии СЭФР в яичниках крыс, котораяприводила к резкому усилению овариального ангиогенеза и формированиюбольших кистозных полостей с кровоизлияниями (Douglas N.C.
et al., 2005).Установлено, что свои эффекты в овариальной ткани СЭФР реализует черезСЭФРР1 и СЭФРР2.Первый рецептор сосудисто–эндотелиального фактора роста - fms – like tyrosinekinase – также как и СЭФРР2, является тирозин – киназой, локализованной намембране покоящихся и пролиферирующих эндотелиальных и других клеток, втом числе клеток теки и гранулезы фолликула и желтого тела (Neufeld G. et al.,1999; Otani N. et al., 1999). СЭФРР1 представлен внеклеточным доменом, которыйсостоит из 7 иммуноглобулин – подобных доменов, одного трансмембранногорегиона и внутриклеточного домена (Ferrara N., 2004; Neufeld G. et al., 1999; OtaniN.
et al., 1999).Согласно имеющимся данным, СЭФРР1 экспрессируется в фолликулах вминимальном количестве вплоть до стадии преовуляторного фолликула, вкотором его синтез резко нарастает и далее сохраняется на одном уровне втечение всей лютеиновой фазы вплоть до стадии регресса желтого тела (Otani N.et al., 1999; Sugino N. et al., 2000).
При этом экспрессия данного рецепторавыявляется как в эндотелии, так и в клетках гранулезы и теки преовуляторногофолликула и желтого тела. В случае наступления беременности экспрессияСЭФРР1 в желтом теле соответствует таковой в среднюю лютеиновую фазу(Sugino N. et al., 2000).Противоречивость данных современных публикаций не позволяет однозначносудить о функции СЭФРР1.22Экспериментально установлено, что СЭФРР1 может выступать в качествеблокатора действия СЭФР, путем предотвращения взаимодействия последнего совторым рецептором (Douglas N.C. et al., 2005; Ferrara N., 2004; MartinelliChristensen A.S., 2002).
Доказано, что растворимая форма СЭФРР1, котораяявляется результатом альтернативного сплайсинга мРНК, способна подавлятьактивность СЭФР, в том числе за счет снижения биодоступности последнего(Bruegmann E. et al., 2009). Применение модифицированной растворимой формыпервого рецептора СЭФР вызывало блокаду ангиогенеза у крыс и полноеподавление развития желтого тела (Kendall R.L. et all., 1993).С другой стороны, было показано, что активация СЭФРР1 стимулируетмиграцию эндотелиальных клеток, их предшественников, моноцитов, а такжемежклеточные взаимодействия и взаимодействия между эндотелиальнымиклетками и матриксом (Neufeld G.
et al., 1999). Кроме того, описано участиеданного рецептора в индукции ряда провоспалительных цитокинов, гемопоэзе иопухолевом росте (Martinelli Christensen A.S., 2002; Neufeld G. el al., 1999).Обнаружено, что взаимодействие СЭФРР1 с плацентарным фактором роставызывает трансфосфорилирование второго рецептора СЭФР и его активацию(Neufeld G. el al., 1999).Таким образом, эффекты, оказываемые белками семейства сосудито –эндотелиального фактора роста посредством взаимодействияс СЭФРР1достатоточно разнообразны. С позиций оценки роли данного рецептора вовариальном ангиогенезе наиболее значимым результатом СЭФРР1 являетсяразвитие зрелых сосудов из эндотелиальных клеток, пролиферирующих поддействием СЭФРР2 (Bruno J.B. et al., 2009).Второй рецептор СЭФР - fetal liver kinase – 1/ kinase insert domain – containingreceptor (СЭФРР2) – по своему строению сходен с первым рецептором и такжелокализуется на мембране эндотелиальных клеток, гранулезе и теке фолликула ижелтого тела (Ferrara N., 2004; Kaczmarek M.M.
et al., 2005; Sugino N. et al., 2000).Эффекты СЭФРР2 достаточно хорошо изучены. К ним, прежде всего,относятся: стимуляция пролиферации эндотелиальных клеток, клеток теки и23гранулезы, а также синтеза белков, блокирующих их апоптоз, и повышениесосудистой проницаемости (Ferrara N., 2004; Kaczmarek M.M. et al., 2005).Экспериментально показано, что даже краткосрочная блокада СЭФРР2 вфолликуленаэтапефолликулогенезанарушаетформированиеполостифолликула, созревание, селекцию доминантного фолликула, овуляцию, развитиежелтого тела, а в лютеиновую фазу – приводит к уменьшению размеров желтыхтел и возникновению в них очагов ишемического некроза (Douglas N.C.
et al.,2005; Kaczmarek M.M. et al., 2005).Таким образом, анализ данных современных публикаций свидетельствует отом, что именно посредством СЭФРР2 сосудисто–эндотелиальный фактор ростаосуществляет свои основные эффекты в яичниковой ткани.1.4. Роль СЭФР в фолликулогенезе, формировании и функции желтого телаСогласно последним данным, экспрессия СЭФР впервые определяется впримордиальных фолликулах (однако, его функция неизвестна) (Abir R.
et al.,2010). Под влиянием нарастающей концентрации СЭФР в теке вторичныхфолликулов начинает развиваться сосудистая сеть (Fraser H.M., 2006). На данномэтапе формируется пул рекрутированных фолликулов, дальнейшие рост иразвитие которых находятся под влиянием уровня гонадотропных гормонов.Согласно данным экспериментальных исследований, введение СЭФР крысамприводило к увеличению пула растущих фолликулов (Bruno J.B.
et al., 2009;Kaczmarek M.M. et al., 2005). Таким образом, возможно, данный фактор ростапринимает участие в переходе фолликулов из «дремлющего» состояния кактивному росту.В процессе фолликулогенеза экспрессия СЭФР нарастает не только вэндотелии и клетках теки, в которой формируется сосудистая сеть, состоящая изсосудистой сети теки interna и теки externa, но и в гранулезе, которая остаетсябессосудистой и отделена от теки базальной мембраной (Fraser H.M., 2006;Robinson R.S.
et al., 2009; Zimmermann R.C. et al., 2002, 2003). Таким образом,24создается градиент концентрации данного фактора роста возле базальноймембраны, что, по мнению исследователей, способствует васкуляризациигранулезы после овуляции и поступлению максимального количества нутриентов,гормонов и кислорода в клетки гранулезы (Robinson R.S. et al., 2009).Результатом васкуляризации теки и повышения уровня СЭФР, приводящего кувеличению проницаемости сосудов, является формирование полости фолликула.В фолликулярной жидкости происходит накопление питательных веществ,гонадотропиновиандрогенов.Фолликулостимулирующийгормон(ФСГ)стимулирует рост фолликулов, синтез из андрогенов эстрогенов и рецепторовлютеонинизирующего гормона (ЛГ) в клетках гранулезы, тогда как ЛГ усиливаетсинтез СЭФР, его рецепторов и андрогенов в клетках фолликулов (KaczmarekM.M. et al., 2005; Martinelli Christensen A.S., 2002).Как следствие увеличения синтеза эстрадиола и ингибина В в пулерекрутированных фолликулов по механизму обратной отрицательной связипроисходит снижение синтеза ФСГ.Роль СЭФР в описанных выше процессах была доказана экспериментально.Так, блокада активности данного фактора роста или его рецепторов у макак резусприводила к подавлению ангиогенеза в фолликулах, и как следствие, снижениюконцентраций ингибина В и эстрадиола, а также повышению уровней ФСГ, и вменьшей степени – ЛГ в сыворотке крови (Fraser H.M., 2006; Zimmermann R.C.
etal., 2002). После введения антагониста гонадотропин-рилизинг гормона крысампроисходило не только снижение экспрессии СЭФР и СЭФРР2, но и апоптозклеток фолликула (Parborell F. et al., 2008). Однако, следует отметить, что уровеньСЭФР не оказывает влияния на синтез гонадотропных гормонов (ZimmermannR.C. et al., 2002).Повышение концентраций ЛГ, эстрадиола и снижение уровня ФСГ совпадаютс селекцией доминантного фолликула. Поскольку, в доминантном фолликулеуровень ангиогенеза выше по сравнению с остальным пулом рекрутированныхфолликулов, не исключена роль СЭФР в его селекции (Douglas N.C.
et al., 2005;Robinson R.S. et al., 2009).25Относительно влияния уровня СЭФР на синтез эстрадиола данные различныхавторов достаточно неоднозначны. Так, по результатам, полученным K. Iijima etal. (2005), введение данного фактора роста крысам приводило к увеличениюсинтеза эстрадиола в клетках гранулезы.
В другом эксперименте показано, чтопосле назначения эстрадиола повышалась экспрессия СЭФР в яичниках крыс(Kaczmarek M.M. et al., 2005). В то же время, по данным некоторых авторов,введение эстрадиола in vitro не приводило к повышению синтеза фактора роста(Martinelli Christensen A.S., 2002).В доминантном фолликуле в процессе его роста происходит накоплениеСЭФР. Однако, накануне овуляции экспрессия данного фактора роста в клеткахгранулезы снижается, а в теке частично сохраняется на границе с гранулезнойоболочкой - вокруг базальной мембраны (Fraser H.M., 2006). Описанныеизменения могут играть важную роль в процессе овуляции, поскольку СЭФРспособен значительно повышать сосудистую проницаемость, и, действуясинергично с простагландинами, вызывать увеличение жидкости в фолликуле.Кроме того, он стимулирует некоторые протеолитические ферменты, которыевовлечены в процесс овуляции (Kaczmarek M.M.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
