Диссертация (1140211), страница 2
Текст из файла (страница 2)
М. П. Чумакова РАН», Москва.Апробация работыМатериалыдиссертационнойработыбылипредставленынаIIIВсероссийской конференции с международным участием «Нейроинфекции» (2013г., г. Москва), XIII Конгрессе детских инфекционистов (2014 г., г. Москва), III8Московском городском съезде педиатров «Трудный диагноз в педиатрии.Мультидисциплинарный подход.
От простого к сложному» (2017 г., г. Москва).Апробация работы состоялась 21.12.2017 на заседании структурногоподразделения ФГБНУ «ФНЦИРИП им. М. П. Чумакова РАН», протокол № 3.СоответствиедиссертациипаспортунаучнойспециальностиДиссертационная работа соответствует паспорту научной специальности14.01.11 – нервные болезни, а именно: п. 2. Детская неврология; п. 7.Инфекционные заболевания нервной системы; п. 19. Нейровизуализационные иинструментальныеметодыисследованиявневрологии;п.20.Лечениеневрологических больных и нейрореабилитация.Публикации по теме диссертацииПоматериаламдиссертацииопубликовано5печатныхработвотечественной литературе, 4 из них — в рецензируемых изданиях, включенныхВАК РФ в список изданий, рекомендуемых для публикации основных научныхрезультатов диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук.Структура и объем диссертацииДиссертация изложена на 118 страницах машинописи и иллюстрирована 29таблицами, 9 рисунками и 5 описаниями клинических случаев.
Состоит извведения, обзора современной медицинской литературы, описания клиническогоматериала и методов исследований, результатов собственных исследований и ихобсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы,включающего в себя 174 работ, из которых 51 источников являютсяотечественными, а 123 — зарубежными.9Глава 1. Современные представления о поражении нервной системыальфагерпесвирусами (обзор литературы)1.1. Поражения нервной системы, вызванные ВПГ 1 типаЧастота поражения ЦНС различными вирусами представлена в таблице 1.Таблица 1.
Частота поражения ЦНС различными вирусами [1]Вирусный патогенДоля от общего количества случаеввирусных энцефалитовВирус простого герпеса11–22 %Вирус Варицелла – Зостер4–14 %Энтеровирусы1–4 %Арбовирусы (вирусы японскогоЧастота варьируется отэнцефалита, Западного Нила,географического положения и сезонаклещевого энцефалита, Зика)Другие вирусы герпеса (ЭБВ, ЦМВ,Редко*, чаще увирус герпеса человека 6 типа)иммунокомпрометированных больныхВирус Джона Каннингема (возбудитель Только у иммунокопрометированныхпрогрессирующей мультифокальнойбольныхлейкоэнцефалопатии)Респираторные вирусы (грипп,Редко*, в период вспышекаденовирус)Вирусы кори, краснухиРедко** не более 5 % от случаев соответствующей инфекции.Известно, что вирусы вызывают поражение нервной системы, используяразличные механизмы: прямую инфекцию и репликацию в ЦНС (приводящие кэнцефалиту, менингиту, менингоэнцефалиту) или иммунные процессы, которыеведут к демиелинизации [1].Заболевания, вызываемые вирусами семейства Herpesviridae, являются одними изнаиболее распространенных инфекционных заболеваний, которые приводят к10развитию широкого спектра клинических проявлений.
По данным ВОЗ,смертность, обусловленная вирусами герпеса, занимает второе место послегриппа. Это определяет не только медицинскую, но и огромную социальнуюзначимость проблемы [7].Источником ГИ являются лица, инфицированные ГВ, даже при отсутствииклинических проявлений. При манифестной форме вирус обнаруживается в кровии моче (в период виремии), в различных биологических жидкостях (содержимомвезикул, отделяемом эрозий и язв, носоглоточной слизи, конъюнктивальномсекрете,слезнойжидкости,менструальнойкрови,околоплодныхводах,вагинальном и цервикальном секретах, сперме). При латентной форме инфекциивирусы герпеса также могут присутствовать в биологических материалах, но вменьшем количестве [17].Основными путями передачи ГВ являются: трансплацентарный, половой,контактный и воздушно-капельный.
Вирус проникает в организм человека черезповрежденные кожные покровы и слизистые оболочки.Первичная репликация ВПГ происходит в эпителиальных клетках кожи,слизистой ротоглотки и половых органов. В этой стадии болезни на коже ислизистых оболочках могут появиться характерные везикулы [17].Механизм,покоторомуВПГпроникаетвЦНСивызываетменингоэнцефалит, при первичной инфекции и реактивации до сих пор неустановлен.
Склонность к развитию поражения на орбитальной поверхностилобной доли и медиальной поверхности височной доли заставляет думать ораспространении вируса через обонятельную слизистую оболочку и далее черезрешетчатую пластинку решетчатой кости в переднюю черепную ямку. Вэкспериментальныхисследованиях на животныхВПГ продемонстрировалспособность инфицировать ЦНС через обонятельный тракт [18].Что касается типов ВПГ, то известно, что 90 % случаев менингоэнцефалитау иммунокомпетентных пациентов вызвано ВПГ-1, в то время как ВПГ-2 имееттенденцию вызывать менингит или менингоэнцефалит у людей с ослабленнымиммунитетом и новорожденных [19].11Симптомы менингоэнцефалита включают лихорадку, головную боль,повышеннуювозбудимостьилиспутанноесознание,двигательныйневрологический дефицит (парезы/параличи), афазию и судороги.
Данныйсимптомокомплекс отражает стадию репликации вируса с сопутствующимвоспалением медиальной части височной доли и орбитальной поверхности лобнойдоли большого полушария [20]. Прогрессирующий отек височной доли можетпривести к вклинению крючка височной доли, что вызывает тахикардию,гипервентиляцию, патологический тонус сгибателей и позже разгибателей, атакже мидриаз (в большинстве случаев — на стороне вклинения). До внедрения впрактику терапии ацикловиром большинство пациентов с менингоэнцефалитом,вызванным ВПГ-1, умирали.
У выживших в исходе формируются стойкиеневрологические расстройства, связанные с формированием неврологическогодефекта в виде симптоматической эпилепсии, психических и двигательныхнарушений [21; 22].Особенности течения менингоэнцефалита, вызванного ВПГ, у детейМенингоэнцефалит может манифестировать у людей любого возраста, нопримерно треть всех случаев приходится на детей старше 6 месяцев и подростков[23]. Наиболее частыми проявлениями менингоэнцефалита являются нарушениякогнитивных функций, различные степени угнетения сознания и симптомылокального неврологического дефицита, плеоцитоз и повышенное содержаниебелка в ЦСЖ, характерные признаки на КТ, МРТ и ЭЭГ [24].Как правило, у детей менингоэнцефалит, вызванный ВПГ, протекаетособеннобурно,свыраженнымиинфекционнымииневрологическимипроявлениями [23].Исследователи отмечают, что патологические изменения в ЦСЖ у детеймогут формироваться длительно, поэтому не стоит рассматривать оценку данныхпоказателей в остром периоде как прогностически значимые [25].121.2.
Поражения нервной системы, вызванные ВПГ-2ВПГ-2-энцефалит наиболее часто встречается у новорожденных и намногореже у взрослых пациентов с компрометированной иммунной системой. Около 5% случаев менингоэнцефалитов, вызванных ВПГ, у иммунокомпетентных лицтакже относят к ВПГ-2 [26]. У детей и иммунокомпрометированных взрослыхВПГ-2-менингоэнцефалит носит диффузный характер, в отличие от фокальныхпоражений при ВПГ-1 [27]. Тем не менее, судороги, нарушения сознания иочаговые неврологические симптомы характеризуют и инфекцию ВПГ-2.Проявления менингоэнцефалита, вызванного ВПГ-2, у иммунокомпетентныхвзрослых пациентов аналогичны подобным у ВПГ-1, но считается, что ВПГ-2менингоэнцефалит протекает в менее агрессивной форме [28].Патогенез и латентная инфекцияВПГ-2 был выделен из крестцовых ганглиев человека, однако состояниеДНК ВПГ-2 в клетках-носителях и экспрессия генов вируса во время латентнойинфекции изучены не так хорошо, как характеристики ВПГ-1 при латентнойинфекции в тройничном узле.
Латентная инфекция в поясничных и крестцовыхганглиях может быть смоделирована на мышах и морских свинках с помощьюинтравагинальной инфекции. У мышей реактивация происходит при рассеченииседалищного нерва, у морских свинок — при ультрафиолетовом облучении [29].Возвратныйасептическийменингит(доброкачественныйвозвратныйлимфоцитарный менингит, менингит Молларе) — наиболее частое проявлениепоражения нервной системы при ВПГ-2 инфекции.Симптомы менингита часто возникают во время первичной генитальнойинфекции: у 36 % женщин и у 11 % мужчин [30]. Примерно у 20 % пациентовменингит, вызванный ВПГ-2, после первичного инфицирования в дальнейшемпереходит в возвратную форму [31; 32]. Симптомы обычно исчезают посленескольких рецидивов заболевания, что занимает несколько лет. У некоторыхпациентовнаблюдаютсяврéменные неврологическиенарушения, ввидеприпадов, нейропатий черепных нервов, патологических рефлексов.
Данноезаболевание является характерным больше для женщин, чем для мужчин, и13характеризуется рецидивирующими эпизодами лихорадки, менингизма и сильныхголовных болей (длительностью 2–5 дней), отделенными друг от другабессимптомными периодами [33].Большинство случаев менингита Молларе вызывается ВПГ-2 [34]. Частотувозвратного асептического герпетического менингита определить трудно. Висследованиях, в которых принадлежность менингита к герпетической этиологииосновывалась на клинических и (или) серологических данных, частота егооценивалась в 1–3 %, что, скорее всего, ниже истинного значения [35; 36].Пациенты с возвратным асептическим герпетическим менингитом обычноимели в анамнезе генитальный герпес [37; 38].
Однако, судя по последнимподсчетам, 60% пациентов с ПЦР-подтвержденным возвратным асептическимменингитом в прошлом не имели генитальной инфекции [38; 39].1.3. Поражения нервной системы, вызванные ВВЗВирус Варицелла – Зостер (VZV, ВВЗ) вызывает ветряную оспу, послекоторойразвиваетсялатентнаяинфекциявганглияхчерепныхнервов,дорсальных корешках и узлах автономной нервной системы вдоль всего спинногомозга [40]. Нейроны — единственное место, где ВВЗ, как и ВПГ, существует ввиде латентной инфекции [41].У людей, перенесших ветряную оспу, рецидив инфекции, вызваннойвирусом ветряной оспы, протекает в форме опоясывающего герпеса (Herpeszoster).
Спустя несколько десятилетий у носителя снижается специфическийиммунитет к ВВЗ, что приводит к реактивации вируса, вызывая даннуюпатологию. Опоясывающий герпес характеризуется болью и сыпью в 1–3дерматомах. Заболеваемость опоясывающим герпесом в США составляет 3,2 на1000 человек (статистических данных по заболеваемости в России нет) [42].Частота и тяжесть опоясывающего герпеса у лиц с иммунодефицитомразличны: от снижения специфического иммунитета против ВВЗ с возрастом досерьезных иммунодефицитов онкологических больных, ВИЧ-инфицированныхили у реципиентов после трансплантации органов [43; 44].14Реактивация ВВЗ в коленчатом узле (VII черепной нерв) может статьпричиной синдрома Рамсея – Ханта (Herpes zoster oticus), сопровождаемогопериферической слабостью мышц лица, односторонней потерей слуха ивысыпаниями в наружном слуховом проходе [45].Распространение опоясывающего герпеса по дерматомам, совпадающее смаксимальными титрами ВВЗ в везикулах, является следствием реактивациивируса и распространением вирионов из нервных узлов с помощью ретроградногоаксонального транспорта.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
