Диссертация (1140208), страница 3
Текст из файла (страница 3)
С этим связывают то, что не у всехносителей основной мутации (A(TA)7TAA) развиваются клинические признакиСЖ, а также и то, что не у всех людей с типичными признаками СЖобнаруживается данная мутация.Различную степень выраженности клинической картины при СЖ можносвязать с генетической гетерогенностью данного синдрома[34].1.3 Метаболизм билирубина и патогенез СЖДля понимания патогенеза гипербилирубинемии и других метаболическихрасстройств при СЖ, необходимо рассмотреть путь трансформации гема, а такжеболее подробно «печеночный этап» превращения билирубина.Билирубин является конечным продуктом метаболизма гема. Основнаячасть билирубина (80-85%) образуется при распаде красных кровяных телец, илишь небольшая часть из других гемсодержащих белков (миоглобина, каталазы,цитохромаР-450).монооксидуглеродаПодивоздействиембиливердин.гемоксигеназыНаследующемобразуетсяэтапежелезо,биливердинвосстанавливается в билирубин.
Вне печени высокая активность ферментов длясинтеза билирубина обнаруживается в клетках мононуклеарной фагоцитарнойсистемы селезенки [39].16Билирубин,образовавшийсявнепечени,циркулируетвкровивнековалентной связи с альбумином. Это препятствует обратной диффузиибилирубина в ткани и, возможно, способствует его целенаправленномупоступлению в печень.
Способность альбумина связывать билирубин нарушаетсяпри концентрации билирубина более 68-86 мкмоль/л (>4-5 мг/дл).Связанный с альбумином, билирубин попадает в печень через порыэндотелиальных клеток в пространство Диссе и непосредственно контактирует ссинусоидальной мембраной гепатоцитов (рисунок 1).Рисунок 1. Захват, метаболизм и секреция билирубина [4]Примечание. MOAT — мультиспецифичный транспортный белок для органическиханионов.
БР – билирубинИсследования показали, что билирубин отделяется от альбумина всинусоидах, диффундирует через слой воды на поверхности гепатоцита. Переносбилирубина через плазматическую мембрану внутрь гепатоцита осуществляется спомощью транспортных белков, например транспортного белка органическиханионов и/или по механизму «флип-флоп». Захват билирубина высокоэффективенблагодаря его быстрому метаболизму в печени в реакции глюкуронидизации и17выделению в желчь, а также вследствие наличия в цитозоле связывающих белков,таких как лигандины (глутатион-8-трансфераза) [4].Неконъюгированныйбилирубинпредставляетсобойнеполярное(жирорастворимое) вещество.
В реакции конъюгации он превращается в полярное(водорастворимое вещество) и может благодаря этому выделяться в желчь. Этареакцияпротекаетспомощьюмикросомальногоферментауридиндифосфатглюкуронилтрансферазы 1А1 (UDP-glucuronosyltransferase 1A1,УГТ1А1), превращающего неконъюгированный билирубин в конъюгированныймоно- и диглюкуронид билирубина [41].В основе патогенеза СЖ лежит недостаточность и снижение активностиУГТ1А1в гепатоцитах. При этом снижается связывание билирубина сглюкуроновой кислотой в печени до 30% от нормального. В желчи увеличиваетсясодержание преимущественно моноглюкуронида билирубина и в меньшейстепени диглюкуронида [4].
В плазме крови увеличивается количество общегобилирубина преимущественно за счет непрямой фракции.В то время как пациенты с СЖ имеют сниженную активность УГТ1А1,некоторые из них демонстрируют еще и нарушение транспорта органическиханионов [20].Секреция конъюгированного билирубина в желчь пока недостаточноизучена. Она идет против градиента концентрации. Считается, что существуетАТФ-зависимая транспортная система, которая является скорость-лимитирующейстадиейвсегопроцессаметаболизмабилирубинавпечени.Транспортконъюгированного билирубина из печени в желчь активируется теми желекарствами, которые способны индуцировать конъюгацию билирубина.
Такимобразом, можно сказать, что скорость конъюгации билирубина и активныйтранспорт билирубинглюкуронида из гепатоцитов в желчь взаимосвязаны [41].Так по данным Billing BH с соавт. клиренс внутривенно введенногобилирубина при СЖ снижен [42]. Goresky с соавт. связал уменьшение клиренсасо снижением глюкуронизации [43]. В то же время мультикомпонентный анализпоказал, что снижение клиренса билирубина из плазмы крови происходит,18вероятно,из-заснижениязахватабилирубинагепатоцитами[15,44].Последующие исследования показали, что при СЖ могут иметь место различныепричины нарушения транспорта органических анионов. Выявлены нарушениявыведения с желчью бромсульфалеина и индоцианина зеленого- маркеровнарушения захвата билирубина гепатоцитами и внутриклеточного транспорта[45]. Так как выведение бромсульфалеина и индоцианина зеленого в желчь присиндроме Клиглер–Наяра 1 типа в норме, сниженный клиренс этих органическиханионов при СЖ не связан со снижением активности УГТ1А1.
Брагин А.И. всвоем исследовании у 2/3 больных с СЖ определил нарушение поглотительнойспособности гепатоцитов, у половины - страдает экскреторная функция клетокпечени [14]. В настоящее время не известен механизм, из-за которого происходитуменьшение захвата органических анионов у пациентов с СЖ. Возможно, этосовпадение связано с большой частотой СЖ в популяции [20].В желчи пациентов с СЖ увеличено количествомоноглюкуронидабилирубина. Учитывая, что он растворим в воде значительно хуже, чемдиглюкуронид, это значимо ухудшает реологические свойства желчи [46]. Вдругом исследовании у 96% пациентов с СЖ выявлено снижение содержанияхолевой кислоты в желчи, что тоже свидетельствует о нарушении формированияжелчной мицеллы и ведет к повышению литогенности желчи [47, 48].У больных с СЖ основной причиной гипербилирубинемииявляетсянарушение конъюгации билирубина в печени, это приводит к повышениюнепрямого билирубина в крови.
Однако это не единственный патогенетическиймеханизм, создающий характерную клиническую картину при СЖ. Снижениеактивности УГТ1А1, возможно, приводит к нарушению метаболизма эндогенныхи экзогенных веществ. УГТ1А1 является одной из нескольких изоформ фермента,обеспечивающихконъюгациюэндогенныхметаболитов,гормоновинейротрансмиттеров.Внастоящеевремясемействоферментовуридиндифосфат-глюкуронилтрансфераз продолжают активно изучать. Изоформы УГТ 1А находятв различных отделах желудочно-кишечного тракта. В печени найдены УГТ1A1,19УГТ 1A3, УГТ 1A4, УГТ 1A6, и УГТ 1A9. УГТ 1A7 – в пищеводе и желудке,УГТ 1A8 – в пищеводе и кишечнике, УГТ 1A10 - в пищеводе, желчныхпротоках, желудке, кишечнике.
УГТ 1А9 в больших количествах определяется впочках. В кишечнике найдены все изоформы УГТ1А[3, 5].Функцией ферментов семейства УГТ1А являетсяэндогенных метаболитов, гормонов,конъюгация какнейротрансмиттеров, так и экзогенных(различных ксенобиотиков, канцерогенов,лекарственных препаратов) [3,5].Нарушение функции других изоферментов УГТ1А, которые присутствуют вразличных органах, может проявляться дополнительными симптомами [49].На фенотип детей с СЖ влияет не только снижение метаболизмабилирубина и повышение его в крови, но и снижение активности фермента вотношении других метаболитов.
Также нельзя исключить сопутствующееснижение активности изоферментов в других органах, в которых они былинайдены (кишечник, легкие, почки). В то же время нарушению реакцииглюкуронизации может сопутствовать снижение транспорта других органическихионов как в клетку, так и из гепатоцита в желчь. В свою очередь, нарушениесостава желчи может влиять на ее реологические свойства, приводя кдальнейшему нарушению пищеварения.1.4 Клиническая картинаКак следует из патогенеза СЖ, клиническая картина должна складыватьсяне только из повышения непрямого билирубина, но и нарушения адаптивныхсвойств организма, изменения состава желчи, нарушения работы желудочнокишечного тракта, а также из прямого влияния повышенного билирубина наразличные системы органов.Брагин А.И.
в своей работе «Состояние верхних отделов пищеварительноготрактаигепатобилиарнойсистемыудетейсдоброкачественнойгипербилирубинемией (синдром Жильбера)» выделил 2 варианта течения СЖ удетей. У большинства детей отмечалось волнообразное течение с несколькими20обострениями в году, в основном на фоне интеркуррентных заболеваний,стрессов,переутомления,обостренийзаболеванийЖКТ.Уэтихдетейпреобладали жалобы диспепсического и астеновегетативного характера. Уровеньбилирубина колебался от 35 до 100 мкмоль/л. У четвертой части детейзаболевание протекало скрыто, почти без жалоб, была отмечена толькоиктеричность склер и слизистых.
Среди них заболевания желудочно-кишечноготракта встречались реже. Общий билирубин, как правило, не превышал 40мкмоль/л [14].На основании анализа клинических проявлений и результатов проведенныхисследований, у пациентов в возрасте от 15 до 72 лет Шулятьевым И.С. былапредложенаклиническая классификация синдрома Жильбера по вариантамтечения: диспепсический, астеновегетативный, желтушный, латентный [13].При диспепсическом варианте СЖ больные предъявляют жалобы на боли вправом подреберье, эпигастральной области, тошноту, изжогу, нарушениеаппетита, тяжесть в животе после еды, хронический запор, диарею. Непрямойбилирубин умеренно повышен, однако желтуха не выражена. Диспепсическийсиндром преобладает.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
