Диссертация (1140208), страница 2
Текст из файла (страница 2)
Знание фенотипа детей с СЖ позволит быстрее поставитьправильный диагноз, прогнозировать возникновение сочетанной патологиидругих органов.Выявлен основной генетический вариант синдрома Жильбера у детей.Определеныгруппырискапоэрозивномупоражениюпищевода,возникновению уролитиаза, функциональных сердечно-сосудистых расстройств –дети с СЖ и общим билирубином выше 35мкмоль/л.9Исходя из результатов проведенной работы, разработаны принципы ведениядетей с СЖ.Результатыданнойработыиспользуютсявклиническойпрактикеразличных отделений 9 Детской городской клинической больницы им.
Г.Н.Сперанского.Методология и методы исследованияДанноеклиническоеисследованиеявляетсяретроспективным,нерандомизированным.При проведении исследования и изложения материалов были примененыобщенаучные методы, методы описательной статистики, метод сравнения. Былопроизведено описание особенностей детей СЖ и частота различной патологии всравнении с детьми без СЖ.Положения, выносимые на защиту1. При СЖ у детей имеются особенности фенотипа. Отмечается, чтонепрямой и общий билирубину подростков выше, чем у детей из младшейвозрастной группы, причем у мальчиков он значимо выше, чем у девочек.
Детикак при рождении, так и в старшем возрасте в среднем значимо выше своихсверстников, у них реже встречается избыточный вес. У подростков с «высоким»билирубином чаще встречаются признаки системной недифференцированнойдисплазии соединительной ткани, синдрома вегетативной дисфункции поваготоническому типу.2. Основной генотип УГТ1А1 при манифестации СЖ в детском возрасте (ТА)7 в гомозиготном состоянии.3. У детей с СЖ при общем билирубине сыворотки крови35мкмоль/л чаще отмечаются эрозии слизистой пищевода приболееГЭР, а такжетечение СЖ у детей старше 7 лет сопровождается оксалурией.
Тогда как частотаэрозивно-язвенныхизмененийслизистойоболочкижелудкаидвенадцатиперстной кишки, поражения поджелудочной железы, нарушения10стула, обнаружения Н. pylori не отличалась от группы сравнения.Личный вклад автораАвтору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования,постановке цели и задач исследования. Автор принимал непосредственноеучастие вразработке дизайна исследования, сборе архивного материала,обследования больных в клинике. Автор выполнил статистическую обработку ианализ полученных данных, сформулировал выводы и разработал практическиерекомендации.Степень достоверности и апробация результатовДостоверностьрезультатовобусловленасоблюдениемнормативовтеоретического и экспериментального исследований. Методы исследованияассоциированыспоставленнымицельюирепрезентативна.
Ее длительность составилазадачамиработы.Выборкаболее 5 лет, что позволилоисследовать достаточное количество пациентов.Восновуполученныхвыводовлеглирезультатыстатистическогоисследования, выполненные на программе SPSS 17.0 для Windows. Примененыописательные методы для нормального распределения и метод центильныхтаблиц,методχ2,регрессионныйанализ,тестКолмогорова-Смирнова,дисперсионный анализ (ANOVA) с критерием Даннета, точный двустороннийкритерий Фишера.Материалы диссертации представлены на 7 Конгрессе педиатров России смеждународным участием «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва 2014г.),VIII Российском форуме с международным участием «Здоровье детей:профилактика и терапия социально-значимых заболеваний.
Санкт-Петербург –2014», VI Российском форуме с международным участием «Педиатрия СанктПетербурга: опыт, инновации, достижения» (2014 г.), IX Российском форуме«Здоровое питание с рождения: медицина, образование, пищевые технологии.Санкт-Петербург – 2014», IX Российском форуме с международным участием11«Здоровье детей: профилактика и терапия социально-значимых заболеваний.Санкт-Петербург – 2015».Диссертация апробирована на заседании научно-практической конференциикафедры педиатрии и детских инфекционных болезней педиатрическогофакультета ФГАОУ ВО Первый МГМУ им.И.М.Сеченова Минздрава России(Сеченовский Университет) 3.10.2017.Внедрение результатов работыРезультаты проведенного исследования используются в работе отделенийгастроэнтерологии и нефрологии Детской городской клинической больницы №9им. Г.Н.
Сперанского при диагностике и лечении детей с СЖ и сопутствующейпатологии, а также в учебном процессе кафедры педиатрии и детскихинфекционных болезней педиатрического факультета ФГАОУ ВО Первый МГМУим.И.М.Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет).Соответствие диссертации паспорту научной специальностиДиссертация соответствует паспорту научной специальности 14.01.08 –Педиатрия, а также область исследований согласно пункту 5 – Клиника,диагностика и лечение врожденных и наследственных болезней.
СЖ –наследственное заболевание; в настоящей работе будут рассмотрены особенностидетей при данном синдроме.ПубликацииПо теме диссертации опубликовано 12 научных работ, 6 из которыхопубликованы в научных журналах, рецензируемых ВАК.Объем и структура диссертацииДиссертация представлена на 135 страницах машинописного текста,содержит 31 таблицу, 10 рисунков, состоит из введения, обзора литературы, двухглавсобственныхисследований,заключения,выводов,практическихрекомендаций и приложения. В список литературы включены 34 отечественныхи 98 зарубежных источника.12Глава 1. Современные представления о синдроме Жильбера.
Сочетаниесиндрома Жильбера с различными заболеваниями (обзор литературы)1.1 Общие положенияБолее 100 лет назад между 1900-1907 гг. синдром Жильбера (СЖ) былвпервые описан как отдельная нозология французами терапевтом АвгустомЖильбером и педиатром Пьером Леребуле [1, 2].заболеваниеОни называли изучаемое‘la cholemie simple familiale’- простая семейная холемия.«Хроническую интермиттирующуюдатский врачювенильную желтуху»также описалMeulengracht в 20х – 40х годах 20 века. Поэтому данноезаболевание иногда называют синдром Жильбера-Мейленграхта [17]. АкадемикВ.Т.Ивашкинохарактеризовал синдром Жильбера как «доброкачественнуюсемейную негемолитическую гипербилирубинемию» [18].Синдром Жильбера (МКБ – 10: E80.4) - это генетически обусловленнаянедостаточностьферментауридиндифосфатглюкуронилтрансферазы1А1впечени, приводящая к нарушению конъюгации билирубина, проявляетсяподъемом билирубина преимущественно за счет непрямой фракции, желтухой(субъиктеричностью склер, слизистых, реже кожи) и жалобами на дискомфорт иболи в животе, слабость, раздражительность и другие [19, 20].В русскоязычной литературе существует понятие- доброкачественнаягипербилирубинемия, которое включает в себя группу заболеваний, связанных снаследственным нарушением обмена билирубина, проявляющихся хроническойили перемежающейся желтухой без выраженного изменения структуры ифункции печени, явных признаков гемолиза и холестаза [19].
В англоязычнойлитературе не существует равнозначного аналога.К ним относятсяСиндром Клиглера-Найяра 1 и 2 типов, синдромЖильбера, синдром Дабина-Джонсона; Синдром Ротора [21]. Строго говоря,синдром Клиглера-Найяра 1 типа выделяют отдельно, из-за несоответствия спонятием «доброкачественности» вследствие тяжести течения- больные13погибают чаще всего на первом году жизни от последствий тяжелой желтухи.Все эти заболевания также относятся по классификации в группу печеночных(гепатоцеллюлярных желтух).По патогенезу и клиническим проявлениям синдром Жильбера наиболееблизок с синдромом Клиглера–Найяра 2 типа. Мутация, локализована в том жегене, но, как правило, не в кодирующем участке, а в промоутерном(регуляторном), что не приводит к столь значительному снижению активностифермента УГТ 1А1 и, как следствие, симптомы менее выражены [22].От синдрома Ротора и синдрома Дабина—Джонсона СЖ отличает наличиепри этих заболеваниях конъюгационной желтухи.
Сближает - доброкачественноетечение и возраст манифестации: приблизительно вторая декада жизни, и наличиеполового диморфизма (чаще у лиц мужского пола). Однако следует отметить, чтов отличие от СЖ данные синдромы встречаются крайне редко.Такимобразом,когдаидетречьодоброкачественнойнепрямойгипербилирубинемии у детей старше года в большинстве случаев имеется в видуименно СЖ.
Диагноз доброкачественная гипербилирубинемия часто ставят, еслиСЖ не был подтвержден генетически или при помощи диагностических проб, илиесли наиболее распространенный генетический вариант СЖ не был найден [19].Распространенность СЖ. Встречается это состояние в популяции, поразличным данным, от 0,5 до 10 % [6-8]. Распространенность мутантного гена вевропейской популяции достигает 35-40%, а в некоторых этнических группахАфрики превышает 50% [23, 24].Мутация UGT1A1*28 – основная мутация, характерная для СЖ (+/+гомозиготноеносительство)найденау12%Шотландцев[25],16%европейцев[26], 12% индийцев [27], 8% египтян [26], и 23% афроамериканцев[28].
В Китае и Японии частота гомозиготного носительства ниже [29]. Однакопроявления СЖ встречаются не у всех носителей гена UGT1A1*28 (+/+), апримерно у трети.14Половой диморфизм и возраст манифестации. СЖ чаще встречается умужчин и обнаруживается, как правило, во вторую - третью декаду жизни [19, 30,31]. Это связывают с большим образованием билирубина у мужчин [32], а также сингибирующим влиянием мужских половых гормонов на активность УГТ 1А1[30].Данное состояние редко диагностируется до пубертатного возраста.1.2 Наследование СЖ. Клиническое значение различныхполиморфизмов гена УГТ 1АРазличные изоферменты УГТ 1А у человека представляют собой продуктымультиэкзонального сплайсинга и-РНК гена, расположенного на хромосоме 2q37.При СЖ имеет место миссенс мутация в промоутерном (регуляторном) участкегена. Чаще всего происходит удлинение нуклеотидной цепочки до 7 повторовA(TA)7TAA, значительно реже до 8 (ТА)8 (UGT1A1*37) (встречается уевропейцев и африканцев).
Это приводит к снижению активности УГТ1А1 впечени.Мутация A(TA)7TAA была названа UGT1A1*28 [20]. Укорочение -(ТА)5 (UGT1A1*36) –обычно не приводит к нарушению работы фермента [33].СЖ в последнее время большинство авторов считают аутосомнорецессивным заболевание, т.к. у гетерозигот, как правило, заболевание неразвивается или подъем билирубина незначительный[20].Исследования последних лет показали, что вариант A(TA)7TAAнеединственный полиморфизм гена УГТ 1А1, который обнаруживается при СЖ[34].У пациентов с СЖ были обнаружены еще 11 полиморфизмов врегуляторной зоне данного гена, которые совместно с основной мутацией влиялина активность фермента УГТ1А1 in vitro. Был сделан вывод, что 11полиморфизмов, определенных у пациентов с СЖ, также важны для снижениятранскрипции УГТ1А1 в комплексес A(TA)7TAA, и что СЖ, вероятно,происходит по причине комбинации эффектов от этих полиморфизмов [35, 36].15Генотип TA6/7и –3279 G/G, ассоциируется со значительно меньшейактивностью фермента УГТ1А1, чем TA6/7 и –3279T/G, что подтверждаетпредположение о влиянии других мутаций на развитии СЖ [37].Описантакже более редкий генотип, приводящий к клиническимпроявлениям СЖ: мутация в кодирующем экзоне фермента УГТ1А1 - G71R,Y486D.Эти мутации имеют как самостоятельное значение для развитиягипербилирубинемии, так и в сочетании с более распространенной мутациейUGT1A1*28 (гетерозиготное и гомозиготное носительство) [38].Данные исследования показывают, что основная генетическая мутация,описанная при СЖ, не является единственным полиморфизмом, приводящим кснижению активности фермента УГТ1А1.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
