Диссертация (1140208), страница 17
Текст из файла (страница 17)
Даннаямутация наиболее часто встречается у больных с СЖ [37]. У 90% детей в нашемисследовании - в гомозиготном состоянии. Вероятно, это связано с тем, что былипреимущественно обследованы дети с СЖ и «высоким» билирубином. Висследовании, проведенном среди взрослых, гомозигот несколько меньше. Висследовании Шулятьева И.С. их было 82% [13].
В исследовании КуриловичС.А. с соавт. - 72%.[113]. Ранняя манифестация и «высокие цифры» общего инепрямого билирубина характерны для «классического» генетического вариантаСЖ - (ТА) 7 повторов вместо 6 в гомозиготном состоянии.
Гетерозиготы (ТА)7/6 в настоящем исследовании имели высокий уровень общего и непрямогобилирубина. Тогда как, по данным литературы, у гетерозигот редко развиваетсяСЖ, или уровень билирубина повышается незначительно[35, 113]. Ранее былиописаны другие полиморфизмы гена УГТ1А1, которые в сочетании с«классической» мутацией для СЖ или самостоятельно, влияют на степеньснижения активности фермента и уровень непрямого билирубина [49,114-116].Следует отметить, что при клинической картине СЖ (доброкачественнаяжелтуха, подъем билирубина преимущественно за счет непрямой фракции иисключение других причин желтухи) у всех генетически обследованныхпациентов подтвердился диагноз СЖ. Следовательно, для постановки диагнозаСЖ у детей в подавляющем большинстве случаев достаточно клиническихпризнаковипроведениялабораторно-инструментальногообследования.102Проведение генетического типирования обязательно при диагностическихсложностях:манифестациисочетании(донескольких7лет),признакипричинжелтухи,пораженияраннийпечени.возрастГенетическоеобследование должно быть завершающим в плане обследования ввиду высокойчастоты данной мутации в популяции и высокой вероятности диагностическихошибок в случае неисключения других причин желтухи, но наличиягенетического дефекта, характерного для СЖ.В нашем исследовании большинство детей с СЖ были подростки (78,8%),что согласуется с данными литературы о преимущественном дебюте СЖ во 2-3декаду жизни[4,19].
13,7% детей были в возрасте 7-10 лет, 7,5% детей - ввозрасте от 3 до 6 лет. Данное наблюдение является важным для правильнойинтерпретации гипербилирубинемии у детей дошкольного и препубертатноговозраста. Также значения общего и непрямого билирубина были у них значимониже, чем у подростков. Это означает, что лабораторные и, реже, клиническиепроявления СЖ могут присутствовать уже в раннем возрасте.
Обнаружениевысоких цифр билирубина у детей дошкольного возраста при СЖ встречаетсяредко и может представлять диагностические трудности. В этом случае послеисключения остальных причин желтухи необходимо генетическое обследованиедля подтверждения диагноза [117]. Что происходит с уровнем билирубина вовзрослом возрасте недостаточно изучено.Согласно ряду авторов, половой диморфизм при СЖ составляетмальчики:девочки 3-7:1[4,19]. Есть данные об одинаковой частоте СЖ у мужчини женщин[118]. В нашем исследовании соотношение по полу у детей до 10 летразличалось незначительно, тогда как с возрастом перевес в сторону мужскогопола возрастал и достигал у детей 14-17 лет 2,6:1.
То есть в нашем исследованииперевес в сторону мужского пола появляется только, начиная с подростковоговозраста.Нами отмечен половой диморфизм не только по количественномусоотношению мальчиков и девочек, но и по степени выраженности желтухи(гипербилирубинемии). У мальчиков, начиная с подросткового возраста,103регистрировались значимо более высокие цифры общего и непрямогобилирубина, чем у девочек-подростков. Хотя увеличение непрямого билирубинапроисходит у девочек в возрасте старше 11 лет,значения не растут. Тогда как у мальчиковно в дальнейшем средниесреднее значение общего инепрямого билирубина нарастает постепенно, затем в возрасте старше 13 летпроисходит значительный скачок уровня непрямого и общего билирубина. Этосоответствует возрасту полового созревания девочек и мальчиков: у девочекполовоесозреваниеначинаетсяраньшеигормональнаяперестройказаканчивается раньше, тогда как у мальчиков половое созревание начинается изаканчивается на 2-3 года позже [119].Уровень непрямого билирубина при СЖ косвенно отражает активностьфермента УГТ1А1 в печени.
Как ранее было отмечено, на него влияет уровеньмужских половых гормонов [30]. Однако нами было показано, что и у девочек вподростковом возрасте также происходит рост непрямого билирубина. Рядавторов отмечает рост непрямого билирубина у женщин во время беременности[120, 121]. Вероятно, на активность УГТ1А1 влияют и женские половыегормоны, но в меньшей степени.Уровень же прямого билирубина в нашем исследовании не зависел отвозраста и пола детей, но имел сложную зависимость от уровня непрямогобилирубина.
Его среднее значение увеличивалось вначале по мере ростанепрямого билирубина, а затем даже снижалось при достижении средних цифрнепрямого билирубина более 40 мкмоль/л. Таким образом, нами выявленасложная зависимость уровня прямого билирубина от непрямого при СЖ. Поданным литературы, конъюгация непрямого билирубина в гепатоците иэкскреция прямого билирубина в желчь взаимозависимы [41]. Возможно, призначительном увеличении субстрата (непрямого билирубина), ускоряетсятранспорт в желчь конъюгированного билирубина, что приводит к его«невысокому» уровню в крови. А при относительно невысоком (допороговом)уровне непрямого билирубина этого не происходит. Можно предположить, чтоуровень прямого и непрямого билирубина при СЖ зависит от особенностей104строения нетолько УГТ1А1, но и от неизученного переносчика прямогобилирубина через мембрану.
Его генетический полиморфизм, вероятно, такжевлияет на клиническую картину СЖ.Таким образом, на функцию фермента УГТ1А1 влияют как внешниефакторы (голодание, стресс, физическая нагрузка,острая пища, ментол,некоторые лекарственные препараты), так и эндогенные факторы (особенностигенотипа, пол, период бурного роста, гормональная перестройка). Снижениеактивности фермента может привести к нарушению различных метаболическихпроцессов в организме в целом.
В нашем исследовании мы попытались понять,будет ли влиять на особенности фенотипа детей с СЖ степень повышенияобщего и непрямого билирубина.Для многих генетических заболеваний характерно нарушение корреляциимежду ростом и массой тела [122]. Дети с СЖ уже в периоде новорожденностиимели особенности показателей роста по сравнению с контрольной группой:преобладание показателей длины тела над массой.У детей с СЖ в постнатальном периоде, каки в случае сноворожденными, имело место увеличение длины тела в большей степени, чеммассы. Анализ полученных данных выявил закономерность в развитии детей сСЖ: рост преобладает над массой как к моменту рождения, так и в течениедальнейшего развития ребенка.
Что согласуется с недавним исследованиемсреди взрослых пациентов с СЖ: у них был обнаружен более низкий индексмассы тела и холестерин плазмы крови [123].Повышенный уровень непрямого билирубина указывает на снижениеактивности фермента УГТ1А1, что ведет к нарушению метаболизма и квключениюрегуляторныхмеханизмоворганизма.Согласнофункциональных систем П.К. Анохина, это должно приводитьтеориик активациигипоталамо-гипофизарной системы[124]. С чем можно связать то, что дети с СЖв различном возрасте были значимо выше детей без нарушения билирубиновогообмена.Возможно,приактивациигипоталамо-гипофизарнойсистемы,105происходит усиление синтеза тропных гормонов.
В свою очередь, увеличениедлины тела больше связывают с действием соматотропного гормона[119].Особенностью детей с СЖ является то, что у них в периодноворожденности массо-ростовые показатели не зависели от уровня билирубинав дальнейшем. Это можно объяснить следующим образом: созреваниеглюкуронилтрансферазной системы происходит до двухнедельного возрастажизни[125], а у детей с СЖ во внутриутробном периоде имеет место болеевыраженное нарушение ее активности за счет физиологической незрелости игенетических факторов.
Также свой вклад в компенсацию сниженнойферментной активности плода вносит работа УГТ1А1 печени матери. Однако еефермент, в свою очередь, тоже можетработать недостаточно, но это внастоящем исследовании не учитывалось.Вдальнейшем,померефизиологическогосозреванияглюкуронилтрансферазной системы, на первое место выходят генетическиефакторы самого ребенка.
Полученные данные позволяют предположить, что удетей с СЖ и более высокой активностью фермента, нарушения метаболизма нестоль выражены и не достигают порога активации для увеличения выработки«тропных» гормонов. Тогда как у детей с более низкой активностьюглюкуронилтрансферазной системы метаболические нарушения выраженыбольше, что приводит к активации гипоталамо-гипофизарной системы и,возможно, большей выработке гормона роста.Исходя из результатов исследования, можно говорить о том, что у детей сСЖ формируется особый фенотип, который характеризуется более высокимростом с нормальной массой или дефицитом массы тела.У детей с СЖ в подростковом возрасте мы чаще, чем в группе сравнения,находили признаки СНДСТ.
Эти признаки удетей с СЖ были наиболеевыражены при «высоком» значении общего (более 35 мкмоль/л) билирубина.Следовательно, особенности метаболизма у детей с СЖ увеличиваются с ростомобщего и непрямого билирубина, что является отражением сниженной функциифермента и, возможно, прямым действием непрямого билирубина на ткани.106Вероятно, снижается активность этого изофермента и в отношении другихвеществ. А т.к. фермент УГТ1А1 участвует в метаболизме и детоксикациимногих других эндогенных и экзогенных веществ, это может приводить кнарушению адаптации и предрасполагать к развитию различных заболеваний.Высокий рост и дефицит массы тела, в свою очередь, являются одними измалых признаков системной дисплазии соединительной ткани.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
