Диссертация (1140208)
Текст из файла
федеральное государственное автономное образовательное учреждениевысшего образования Первый Московский государственный медицинскийуниверситет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения РоссийскойФедерации (Сеченовский Университет)На правах рукописиДубровина Галина МихайловнаКлинические и параклинические характеристики детей ссиндромом Жильбера14.01.08 - ПедиатрияДиссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наукНаучный руководитель:доктор медицинских наук,профессорБотвиньев О.К.г. Москва - 2017 г.2ОглавлениеВведение…………………………………………………………………………4Глава1.
Современные представления о синдроме Жильбера.Сочетание синдрома Жильбера с различными заболеваниями(обзор литературы) ……..…………………………………….……….………121.1 Общие положения………………………………………… …….………121.2 Наследование СЖ. Клиническое значениеразличных полиморфизмов гена УГТ1А …….….…………………………141.3 Метаболизм билирубина и патогенез СЖ…………………….…….…..151.4 Клиническая картина…………………………………………………..…191.5 Лабораторная диагностика………………………………………...……..211.6 Постановка диагноза. Дифференциальная диагностика………………..231.7 Лечение ……………………………………………………………………251.8 Сочетание СЖ с различными патологическими состояниями................251.8.1 Патология органов пищеварения………….………..……………..261.8.2 СЖ в сочетании с заболеваниями других органов и систем…….33Глава2.
Формирование групп пациентов, методы исследования…….…38Глава3. Результаты и обсуждение……………………………………….……48Часть1. Клинические и параклинические характеристикидетей с СЖ……………………..……………………………………………….....483.1 Общая характеристика группы исследования……………………......483.1.1 Генотип детей с СЖ………………………………………………..493.1.2 Возраст установления диагноза; степень выраженностижелтухи в зависимости от возраста и пола…….…………………………513.1.2.1 Возраст детей с СЖ………………………………………...…513.1.2.2 Особенности обмена билирубина у детей с СЖ взависимости от возраста………………………………………….…..513.1.2.3 Половой диморфизм у детей с СЖ…………………………...563.1.2.4 Уровень билирубина у детей с СЖ в зависимостиот пола ребенка………………………………………………………573.1.3 Особенности физического развития детей сСЖ при рождении……….………………………………………..…......603.1.4 Особенности постнатального роста детей с СЖ………..……….613.1.5 Системная недифференцированная дисплазия соединительнойткани у детей с СЖ..……….……………………………………………6333.1.6 Частота синдрома вегетативной дисфункцииу детей с СЖ……………………………………………………….….....673.1.7 Уровень гемоглобина и эритроцитов у детей с СЖ………….…68Часть 2.Сочетание синдрома Жильбера с заболеваниями ЖКТ иорганов мочевой системы у детей………………..………...………………743.2.1 Состояние ЖКТ у детей СЖ……………………..…………..….743.2.1.1 Основная причина госпитализациив отделение гастроэнтерологии…………………..……………..743.2.1.2 Поражение верхних отделов ЖКТ у детей с СЖ...……763.2.1.3 Частота обнаружения Н.pylori у детей СЖ…...……….853.2.1.4 Состояние печени у детей с СЖ………………………...863.2.1.5 Частота выявления билиарного сладжаи желчекаменной болезни у детей с СЖ……………………….873.2.1.6 Признаки нарушения функции поджелудочной железыу детей с СЖ………………………………………………………903.2.1.7 Функция и анатомические особенности толстогокишечника у детей с СЖ………………………………………....923.2.2 Сочетание СЖ с заболеваниямиорганов мочевой системы у детей…..…...……………………………...943.2.2.1Причины госпитализации детей с СЖ вотделение нефрологии…………………………………………….943.2.2.2Структура заболеваемости органов мочевойсистемы у детей с СЖ……………………………………………..953.2.2.3 Особенности экскреции оксалатов, уратов, кальцияу детей с СЖ……………………………….………………………..96Обсуждение результатов исследования……..………………………101Заключение………………………………………………...………………....113Выводы……………………………………………………..…………………118Практические рекомендации……………………………..………………..120Список сокращений…………………………………………..……………..122Список использованной литературы………………………………….….123Приложение……………………………………………………..……………1344ВведениеАктуальность темы исследованияВсего около 110 лет назад «семейная желтуха» была описана французскимитерапевтом Августом Жильбером и педиатром Пьером Леребуле как отдельнаянозология[1, 2].
Это заболевание длительное время считалось редким. Однако, всвязисширокимвнедрениемвоврачебнуюпрактикубиохимическогоисследования плазмы крови, повышение билирубина за счет непрямой фракциибез признаков поражения печени и гемолиза стали обнаруживать гораздо чаще[3].Синдром Жильбера (СЖ) - это генетически обусловленная ферментопатия,связанная со снижением активностиуридиндифосфоглюкуронилтрансферазы1А1 (УГТ1А1) в печени. Этот фермент отвечает за присоединение остаткаглюкуроновой кислоты к непрямому билирубину, переводя его в прямой [4].
Поданным ряда авторов, глюкуронилтрансфераза также присутствует и вне печени:в кишечнике, в почках, нервной системе. Таким образом, это можетпредрасполагать к развитию заболеваний печени, желудочно-кишечного тракта(ЖКТ), органов мочевой системы и других систем органов [5].Непрямой билирубин, в свою очередь, является эндогенным токсином, чтоможет повлиять на метаболические процессы в различных органах и тканях.В настоящее время распространенность СЖ в европейской популяциисчитается высокой и составляет 0,5-10%[6-8]. Проявления синдромачащевыявляют у мальчиков в подростковом возрасте.
Нередко повышение непрямогобилирубина без признаков гемолиза обнаруживают бессимптомно только порезультатам биохимического анализа крови. Сталкиваясь в практическойдеятельности с сочетанием СЖ и другими заболеваниями, перед врачамиразличных специальностей встает вопрос: обычный ли это контингент пациентов,или они требуют к себе особого отношения [9, 10].До сих пор фенотипические особенности детей с СЖ недостаточно изучены.Считается, что при СЖ снижаются адаптивные способности организма:5отмечаетсяутомляемость, усиление симптомов заболевания при голодании,физической нагрузке,лекарственныхповышенныйинтеркуррентных заболеваниях, приеме некоторыхсредств;рискчасторазвитиявстречаетсяжелчекаменнойдиспепсия.болезни.ТакжеЭтоотмеченсвязываютснарушением некоторых характеристик желчи, повышенным содержанием в нейнепрямого билирубина и ухудшением ее реологических свойств.Степень разработанности темы исследованияОсобенности детей с СЖ ранее комплексно не рассматривались.
Некоторыеисследователи отмечают, что среди пациентов с СЖ часто встречаются признакисистемной недифференцированной дисплазия соединительной ткани [11, 12].СуществуютотдельныеработыпосочетаниюСЖсразличнымизаболеваниями. Доказана связь только между СЖ и желчекаменной болезнью.
Дляостальных патологических состояний достоверной связи либо не выявлено, либосведения разноречивы.Ранее не проводились исследования зависимости выраженности различныхпризнаков от степени повышения билирубина в плазме крови.В диссертационной работе на соискание ученой степени кандидатамедицинских наук Шулятьева И.С. «Синдром Жильбера: клиника, диагностика,функциональное состояние печени», 2005г., изучали клинику и разрабатывалиболее точные методы диагностики СЖ, соотношение фенотипа и генотипасреди взрослых пациентов с СЖ [13].В диссертационной работе на соискание ученой степени кандидатамедицинскихнаукпищеварительногоБрагинатрактаиА.И.«Состояниегепатобилиарнойверхнихсистемыуотделовдетейсдоброкачественной гипербилирубинемией (синдромом Жильбера)», 1993г.,рассматривали частоту сочетания СЖ с заболеваниями верхних отделов ЖКТ.Исследование проведено без использования группы сравнения (детей без СЖ)[14].6Гончарик И.И., Кравченок Ю.С.
«Синдром Жильбера: патогенез идиагностика», 2001г, выявили более высокий уровень билирубина у мужчин,чем у женщин.У 20% обследованныхиз основной группы обнаруженонарушение поглотительной функции печени [15].В работе Колотилиной А.И. «Сравнительная характеристика клинических ифенотипических признаков конъюгационной желтухи новорожденных и синдромадоброкачественной непрямой гипербилирубинемии у детей старшего возраста»,2014 г., на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, были изученынекоторыефенотипическиепризнакидетейсдоброкачественнойгипербилирубинемией (СЖ).
Рассмотрено влияние лекарственных препаратов наглюкуронилтрансферазную систему печени детей с СЖ [16].Strassburg C.P. встатье-обзоре«Gilbert-Meulengracht’s syndrome andpharmacogenetics: is jaundice just the tip of the iceberg?», 2010г, говорит опроблеме существования различных мутаций гена УГТ1А, одной из которыхявляется мутация, характерная для СЖ. Сочетания различных мутаций данногогена приводят к повышению риска развития тех или иных заболеваний [3].Таким образом, в настоящее время актуально изучение СЖ с точки зрениявлиянияданнойферментопатиинафенотипчеловекаивероятностьвозникновения сочетанной патологии различных систем органов. Настоящиепроблемы недостаточно изучены как у взрослых, так и особенно у детей.7Цель исследованияВыявление клиническихипараклиническихособенностейдетейссиндромом Жильбера, а также частоты возникновения и структуры сочетаннойпатологии различных систем органов.Задачи исследования1.Изучить зависимость степени повышения фракций билирубина отпола и возраста у детей с синдромом Жильбера.2.Определить частоту различных вариантов гена УГТ1А1 у детей ссиндромом Жильбера.3.Выявить особенности пренатального и постнатально роста детей ссиндромом Жильбера.4.Исследоватьчастотунедифференцированнойдисплазиисоединительной ткани и особенности вегетативного статуса детей с синдромомЖильбера в зависимости от степени повышения билирубина.5.Оценить состояние различных отделов желудочно-кишечного тракта удетей с синдромом Жильбера.6.Изучить структуру сочетанной патологии органов мочевой системы удетей с синдромом ЖильбераНаучная новизна исследованияВпервые на большом клиническом материале проанализирован фенотипдетей с СЖ.
Показан более высокий уровень общего и непрямого билирубина,начиная с подросткового возраста, преобладание мужского пола только в группедетей старше 11 лет, значимо более низкие цифры общего и непрямогобилирубина у девочек с СЖ, чем у мальчиков. Выявлены особенности массоростовых показателей у детей с СЖ: при общем билирубинесыворотки крови8более 35 мкмоль/л дети чаще имеют рост выше среднего, массу нормальную илипониженную;прирождениидетисСЖтакжеимеютособенностивнутриутробного развития: дети характеризуются преобладанием длины тела надмассой. Выявлены особенности некоторых показателей гемограммы у мальчиковстарше 12 лет с «высоким» билирубином: для них характерен повышенныйуровень гемоглобина.Определены особенности генотипа при манифестации СЖ в детскомвозрасте: у подростков с общим билирубином более 35 мкмоль/л преобладаетмутация в регуляторном участке гена УГТ1А1 – увеличение ТА повторов до 7 вгомозиготном состоянии – у 90% детей.Впервые показано повышение частоты синдрома системной дисплазиисоединительной ткани и синдрома вегетативной дисфункции по ваготоническомутипу у детей с СЖ.Выявлено, что у детей с СЖ чаще обнаруживается эрозивная форма ГЭРБ,тогда как повышения частоты эрозивно-язвенных процессов в желудке идвенадцатиперстной кишке не отмечено.Впервые изучена экскреция различных солей с мочой у детей с СЖ.Показано повышенное выделение с мочой оксалатов у детей старше 7 лет приобщем билирубине выше 35 мкмоль/л.Теоретическая и практическая значимость работыИзученфенотипдетейсСЖвзависимостиотвыраженностигипербилирубинемии.
Характеристики
Тип файла PDF
PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.
Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
