Диссертация (1140202), страница 5
Текст из файла (страница 5)
Цель терапии – добиться полной ремиссии заболевания, которуюопределяют как отсутствие активности системного васкулита приприменении поддерживающей дозы преднизолона ≤ 7,5 мг/сут. Еслиневозможно достижение указанного значения, то состояние оценивают какчастичную ремиссию.Как правило, терапия МПА, как и других ААВ, основывается насочетанном применении глюкокортикоидов, цитостатиков и/или генноинженерныхбиологическихпрепаратов.FauciиWolfeвпервыеиспользовали схему комбинированного лечения ААВ ЦФА и ГКС(преднизолон 1 мг/кг) per os [155]. В последующем терапия претерпелазначимые изменения [145]. Так результаты крупного рандомизированногоисследования CYCLOPS показали сопоставимую эффективность и болеевысокую безопасность проведения режима «пульс-терапии» ЦФА посравнению с его пероральным приемом [168]. Ритуксимаб в комбинации сГКС для индукции ремиссии изучался в двух рандомизированныхклинических исследованиях у пациентов с ГПА и МПА (RAVE иRITUXVAS).
По эффективности он не уступал ЦФА, а в исследованииRAVE был более эффективен у пациентов с рецидивом или рефрактерным29течениемААВ.ЭффективностьотечественныхработахуритуксимабапациентовстакжеизучаласьвАНЦА-ассоциированнымваскулитом, в том числе при развитии тяжелых форм [169, 170, 171].СогласнорезультатамроссийскогорегистраНОРМАремиссиязаболевания достигнута у 92% из 25 пациентов, наблюдавшихся более 12месяцев, при этом эффективность препарата нарастала при повторныхкурсах лечения [173].Одним из показаний для применения ритуксимаба может бытьсохранение репродуктивной функции у пациентов молодого возраста.Случаев развития бесплодия при лечении ритуксимабом не отмечено, в товремя как ЦФА может вызвать бесплодие как у женщин, так и мужчин, атакже обладает высокой тератогенностью [174, 175].
Продолжительностьиндукционной терапии обычно составляет от 3до 6 месяцев [168].Несмотрянаселективныймеханизмдействияритуксимаба,егоиспользование связано с возможным развитием побочных эффектов, средикоторыхинфузионныеассоциированныесреакции,нейгипогаммаглобулинемияинфекции),отсроченная(инейтропения,сывороточная болезнь, тромботические осложнения, легочный фиброз,прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия [177].РазвитиетяжелогорецидиваААВявляетсяпоказаниемкпроведению повторного курса иммуносупрессивной терапии ГКС всочетании с ЦФА или ритуксимабом. В большинство исследований, вкоторых изучалась эффективность индукционной терапии ААВ, включалипациентов как с впервые установленным диагнозом, так и с рецидивомваскулита, поэтому полученные результаты применимы в обеих ситуациях.В самом крупном рандомизированном клиническом исследовании поизучению эффективности и безопасности ритуксимаба для индукцииремиссииААВдиагностированным(RAVE),участвоваливаскулитоми30пациентырецидивомсзаболевания.впервыеСредипациентов с обострением ААВ частота достижения ремиссии через 6 и 12мес была достоверно выше в группе лечения ритуксимабом при сравнениис группой лечения ЦФА [176].
Полученные данные в сочетании сдоказанной токсичностью высоких кумулятивных доз ЦФА (более 25грамм)являются аргументом в пользу применения ритуксимаба прирецидивирующем течении ААВ. Для купирования “малого” обостренияААВ, которое не угрожает жизни или функции органа, возможновременное увеличение дозы ГКС без назначения ЦФА или ритуксимаба[178].В ряде исследований была изучена целесообразность примененияплазмафереза в сочетании с ЦФА и ГКС для лечения тяжелых формААВ[12].
По данным отдельных исследований применение плазмаферезаповышает выживаемость пациентов с альвеолярным кровотечением итяжелым поражением почек [179]. У пациентов повышением уровнякреатинина более 500 мкмоль/л в дебюте применение плазмообменаповышает шансы на восстановление почечной функции в краткосрочнойперспективе [180, 182]. По данным исследования Jayne DR et al.,проведение плазмообмена позволяет на 24% снизить частоту развитиятХПН в первые 12 месяцев болезни [183, 184]. Однако результатырандомизированного исследования PEXIVAS, включавшего более 500пациентов и продемонстрировавшего улучшение почечной функции послепроведения плазмообмена у пациентов с БПГН, не выявили достоверноговлиянияплазмообменанаобщуюипочечнуювыживаемостьвдолгосрочной перспективе [180].ПрирефрактерныхкстандартномулечениюформахМПА,обсуждается возможность применения как синтетических (бортезомиб),так и генно-инженерных препаратов (авакопан, алуемтузумаб) другихклассов.
В частности отечественными авторами описана возможностьуспешного лечения МПА бортезомибом [181].31Следует принимать в расчет, что терапия ЦФА, несмотря навысокую эффективность, ассоциирована с развитием широкого круганежелательныхявлений,включаянарушениефертильности,новообразования и геморрагический цистит [185]. В связи с этимсовременная стратегия применения ЦФА и ГКС ориентирована намаксимальновозможнуюминимизациюдлительноститерапиииприменяемых доз препаратов, что достигается с помощью альтернативныхрежимов дозирования.Длительность поддерживающей терапии должна составлять не менее24 месяцев, особенно при наличии ПР3-АНЦА [145]. Для поддержанияремиссии ААВ рекомендуется терапия низкими дозами ГКС в сочетании сазатиоприном,ритуксимабомилимикофенолатамофетилом.Висследовании CYCAZAREM поддерживающая терапия азатиоприном вдозе 2 мг/кг/сут в течение 18 мес по эффективности в отношениипрофилактики рецидивов после индукционной терапии ЦФА быласопоставимой с пероральным приемом ЦФА, однако применениеазатиоприна было ассоциировано с меньшим числом нежелательныхявлений [168].
В исследовании MAINRITSAN сравнивали эффективностьподдерживающей терапии ритуксимабом в низкой дозе (500 мг каждые 6мес) и азатиоприном у пациентов с ГПА или МПА [188]. В групперитуксимаба частота тяжелых обострений (5%), в том числе почечных,была ниже, чем в группе азатиоприна (29%) (ОШ 6.61; 95% ДИ 1.56- 27.96;р=0.002). В исследовании IMPROVE была показана более высокаяэффективность поддерживающей терапии азатиоприном по сравнению сММФ, что однако не отменяет возможности его применения дляподдерживающего лечения при непереносимости азатиоприна [189].Учитываянерешеннымирецидивирующеевопросыпотечениетемпамваскулита,сниженияиостаютсядлительностиподдерживающей терапии, в том числе у пациентов на гемодиализе [106].32Вбольшинствеопубликованныхисследованийпродолжительностьподдерживающей терапии не превышала 2 лет, в связи с чем объективныеданные о целесообразности ее продолжения на больший срок отсутствуют.Также не регламентирован оптимальный объем поддерживающей терапииу пациентов в длительной (более 2 лет) ремиссии и возможность ееотмены.1.8 Рецидивы заболеванияВысокая частота рецидивов МПА (28-36%) остается одной изнаиболее актуальных проблем, с которыми сталкиваются специалисты вклинической практике.
Результаты различных исследований позволяютвыделить несколько факторов, влияющих на риск развития обостренийААВ, в том числе МПА. Одним из них является тип АНЦА. В рядеисследований было показано, что риск рецидива заболевания достоверновыше среди носителей ПР-3-АНЦА по сравнению с носителями МПОАНЦА, и не зависит от нозологической формы ААВ [128, 187].
При этомпрогностическая ценность мониторинга уровня АНЦА в отношении рискаразвития обострений заболевания остается спорной. В 2012 году метаанализ показал, что сохранение повышенного титра АНЦА или егонарастание в динамике у пациентов в ремиссии не является достовернымпредиктором рецидива заболевания [129]. Однако в другом исследованииуровень МПО-АНЦА оказался достоверным предиктором обострениязаболевания[30, 130].Развитие терминальной почечной недостаточности обычно приводитк относительному подавлению активности аутоиммунного процесса [131].В нескольких исследованиях частота рецидивов АНЦА-ассоциированноговаскулита при хроническом диализе была ниже по сравнению спациентами с сохранной функцией почек [132, 133].
Lionaki et al. [128]оцениваличастотуразвитиярецидивовупациентовсАНЦА-ассоциированным васкулитом до и после начала лечения диализом. У33пациентов с тХПН до начала лечения диализом частота развитиярецидивов составила 0,20 эпизодов/год и была сопоставима с частотойрецидивов в группе пациентов без тХПН (0,16 эпизодов/год). После началалечения диализом частота развития рецидивов снизилась до 0,08эпизодов/год (р = 0,0012).
При этом значимое снижение частоты рецидивовбыло отмечено только в группе пациентов с АТ к ПР-3 (с 0,34 до 0,11случаев /год, p = 0,0015), тогда как для пациентов с АТ к МПО частотаразвития рецидивов изначально была ниже и значимо не изменилась посленачала лечения диализом (0,06 и 0,04 случаев/год, соответственно; р =0,47). В то же время частота инфекционных осложнений среди пациентов стХПН, получавших иммуносупрессивную терапию, была почти в 2 разавыше, чем среди тех, кто не получал иммуносупрессивную терапию.Авторы пришли к выводу, что иммуносупрессивная терапия должна бытьограничена у пациентов с тХПН и отсутствием активных внепочечныхпроявлений васкулита.
KDIGO также рекомендует прекратить лечениециклофосфамидом через 3 месяца у пациентов, которые остаются надиализе и у которых нет каких-либо других органных поражений в рамкахваскулита [134].Другим фактором риска развития рецидива заболевания являетсядлительность периода приема глюкокортиокидов, которая была изучена вкрупном метаанализе, объединившем данные 13 рандомизированныхконтролируемых исследований и 18 когортных исследований [135]. Среди517 пациентов, включая 91 пациента с МПА, в которой полная отмена ГКСбыла произведена в течение первых 12 месяцев лечения частота развитиярецидивов составила 48%,В то же время среди 288 пациентов, включая 133пациента с МПА, у которых доза ГКС постепенно снижалась до 7,5 мг/сутк концу 12 месяца или 5 мг/сут к концу 22 месяца, частота рецидивов быладостоверно ниже и составила 14 % .34Японские ученые установили, что курение является дозозависимымфактором риска развития обострения у пациентов с ААВ (р=0,003) иповышает риск развития рецидива в 7,48 раз (95% ДИ 2,73-21,0) [136].1.9 Прогноз заболеванияПрогноз пациентов с МПА определяется, с одной стороны,поражением жизненно важных органов, в первую очередь легких и почек,с другой - нежелательными явлениями проводимой терапии (развитиеинфекционных осложнений, сахарного диабета, декомпенсация сердечнососудистых заболеваний т.д.) [137].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
