Диссертация (1140202), страница 3
Текст из файла (страница 3)
Более тяжелое течение гломерулонефрита у пациентов сантителамиквыраженностьюмиелопероксидазе,гломерулосклероза,характеризующеесяинтерстициальногобольшейфиброзаиканальцевой атрофии по сравнению с носителями антител к протеиназе-3было также описано в работе Hauer et al.[52].1.4.2 Поражение легкихЛегочные проявления при МПА характеризуются значительнойгетерогенностью клинической картины и долгосрочного прогноза [48].При этом встречаются как легкие, доброкачественные изменения так итяжелые жизнеугрожающие поражения.
Ранее сообщалось, что поражениелегких наблюдается у 25-55% пациентов [13], однако за последнеедесятилетие отмечен рост этого показателя, ввиду совершенствованиядиагностики легочного поражения. В моноцентровом исследованиипациентов с МПА Wilke et al [49] выявили легочное поражение у 80%пациентов на основании клинической картины (сухой кашель, одышка) и у92% - при рентгенографическом исследовании. В крупном когортномяпонском многоцентровом исследовании с участием 150 пациентов с МПАпатологические изменения при компьютерной томографии грудной клетки(КТ) были выявлены в 97% случаев, в том числе у пациентов без явныхклиническихпроявленийлегочногопроцесса.Этиданныесвидетельствуют о возможности субклинического течения поражениялегких, распространенность которого может быть существенно выше, чемсообщалось ранее, особенно у пациентов с высокой активностьюзаболеванияиналичиемрентгенологическим(МПО)-АНЦАпроявлением[55].пораженияНаиболеелегкихчастымявляютсяинтерстициальные изменения, в частности симптом «матового стекла».При этом интерстициальные изменения чаще встречается у носителей АТ кMПO, по сравнению с носителями АТ к протеиназе-3 [56].17Наиболее тяжелый классический вариант поражения легких приМПА - диффузное альвеолярное кровотечение (ДАК), вызванное легочнымкапилляриитом, развивается у 12-55% пациентов [57, 58].
У 75% пациентовДАК развивается в рамках легочно-почечного синдрома. Наиболеечастымисимптомамикровохарканье,одышка,альвеолярногокашель,кровотеченияинфильтративныеявляютсяизмененияприрентгенологическом исследовании, боль в грудной клетке [59, 60]. CartinCeba и соавт. показали, что наиболее важным предиктором развитиятяжелой дыхательной недостаточности у пациентов с ДАК являетсястепень гипоксемии в дебюте легочного поражения [61]. В 1/3 случаевразвитие ДАК требует лечения в условиях отделения интенсивной терапиис проведением ИВЛ.
ДАК является одним из наиболее значимых факторовнеблагоприятного прогноза. По данным разных авторов смертность отДАК составляет от 13% до 50% [62].В последнее десятилетие были опубликованы серии наблюденийпациентов с МПА, у которых поражение легких протекало по типуинтерстициальных изменений. В исследовании Hirayama et al у 1/3пациентов развилось интерстициальное заболевание легких, котороезначительноухудшало5-летнюювыживаемостьассоциировано с носительством МПО-АНЦА[56].ичащебылоЧастота ИЗЛ илегочного фиброза в Европе составляет 2-3%, что существенно ниже чем вазиатской популяции (28-39%) [55, 56, 65, 66].
Проведение компьютернойтомографиипозволяетнаиболеедостоверноопределитьвариантпоражения. Наиболее частой формой интерстициальной пневмониивсоответствии с классификацией ЕРО/АТО 2015 у больных МПА являетсяобычная интерстициальная пневмония (ОИП), но также встречаетсянеспецифическая(НСИП),реженедифференцированнаяинтерстициальные пневмонии [64, 67]. Описаны несколько сценариевразвития интерстициальной пневмонии и легочного фиброза у пациентов с18МПА. Первые два - поражение легких в дебюте заболевания или при егообострении. Однако особый интерес вызывает возможность раннегодебюта и медленного прогрессирования интерстициального поражения доразвития развернутой клинической картины системного васкулита. Вретроспективномисследованиисучастием504пациентовсидиопатическим фиброзом легких при исследовании АНЦА у 4%обнаружились АТ к МПО и у 3,2% АТ к ПР-3.
При последующемнаблюдении у АНЦА-негативных пациентов (264 пациента) проведеноповторное обследование, при котором сероконверсия: у 5.7% пациентовбыли обнаружены АТ к МПО и у 5.3% - АТ к ПР-3.При этом только уносителей MПО-АНЦА сформировалась развернутая картина васкулита (втом числе с развитием гломерулонефрита у 9 из 35) [64].Этиология и патогенез формирования легочного фиброза при МПАостаются неясными.интерстициальныхОтмечают ведущую роль АНЦА в патогенезезаболеванийлегких(ИЗЛ)приМПА,котороеразвивается чаще у пациентов с АТ к МПО, по сравнению с АТ к ПР-3 [35,61, 172], а также более высокая распространенность ИЗЛ в азиатскихстранах, что вероятно, связано еще и с генетическими факторами [35, 36,37]. Mohammad и соавт., в своем исследовании отметили что поражениелегких по типу обычной интерстициальной пневмонии, встречается толькоу пациентов с АТ к МПО [129].Вчисле возможных причинрассматривают ДАК, в результате которого отмечается миграциянейтрофилов в эндотелий с последующей их дегрануляцией[70, 71].
Вотечественной работе, отмечена роль маркеров дисфункции эндотелия(эндотелина-1 ифактора роста эндотелиального происхождения) вформировании и прогрессировании интерстициального поражения легких[72].Прогноз для пациентов с легочным фиброзом плохой: средняяпродолжительность жизни после постановки диагноза в среднем 3-3,5 года19[68], но он может быть улучшен с помощью иммуносупрессивного лечения[70,73].1.4.3 Поражение других органов и системПоражения кожи развивается у 30-60% пациентов с МПА [9, 15, 17,74] , при этом у 15-30% из них кожная сыпь является первым симптомомзаболевания [74].
Пальпируемая пурпура – наиболее распространенныйвариант поражения кожи, который наблюдают у 30-40% пациентов [74,75]. В числе других возможных проявленийвходят сетчатое ливедо,узелки, крапивница и язвенно-некротическое поражение [74]. Биопсиякожи обычно демонстрирует картину лейкоцитокластического васкулита синфильтрацией нейтрофилами мелких сосудов дермы и фибриноиднымнекрозом,априиммуногистохимическомисследованиивыявляютотложение незначительного количества депозитов иммуноглобулинов икомпонентов комплемента.
Следует принять во внимание, что всеперечисленные кожные проявления не являются патогномоничными дляМПА и могут развиваться при других системных васкулитах. Врезультатах некоторых исследований дерматологические проявления былиассоциированы с артралгиями у пациентов с МПА [74].Наиболее частым симптомом поражения ЖКТ являются боли вживоте [76], которые по данным разных авторов могут наблюдаться у 3058% пациентов [15, 17]. Желудочно-кишечные кровотечения развиваютсяу 21-29% пациентов [76, 77], в большинстве случаев не приводят кмассивной кровопотере, хотя являются фактором риска летального исхода[78].Частота поражения нервной системы при МПА составляет 7-50%,причемпоражениепериферическойнервнойсистемывстречаетсязначительно чаще, чем центральной [15, 16, 79]. К основным проявлениямотносятся множественные мононевритыи дистальная симметричнаяполинейропатия с преимущественным поражением моторных волокон.20Развитие изолированной сенсорной полинейропатии считается менеехарактерным для МПА, в связи с чем при её обнаружении целесообразноисключить поражение периферической нервной системы иной этиологии,например,диабетическуюилиуремическуюнейропатию.Дляподтверждения поражения нервной системы может быть выполненаЭНМГ, по данным которой можно зарегистрировать признаки остройаксонопатии.
В диагностически неясных случаях возможна биопсиясурального нерва, позволяющая выявить некротизирующий васкулит [80].Поражение центральной нервной системы наблюдают у 17-30% отвсех случаев поражения нервной системы и чаще всего протекает сразвитиемострогонарушениямозговогокровообращения[16],пахименингита [81] и негеморрагических церебральных инфарктов [82].Хотя поражение ЛОР-органов считают нехарактерным проявлениемМПА, поражение верхних дыхательных путей и/или органа слуха (ринит,синусит, средний отит) встречаются у 9-30% пациентов [9, 15, 83, 84]. Вотличие от ГПА при МПА не формируются очаги костной деструкции, априбиопсиислизистойоболочкиотсутствуетгранулематозноевоспаление. В редких случаях поражение ЛОР-органов может быть в числепервых проявлений заболевания.
В литературе существуют единичныеописания развития сенсоневральной тугоухости у пациентов с МПА [85].Для МПА нехарактерны объемные образования орбиты, редковстречаетсянейропатиязрительногонерва,нодостаточночастоотмечаются воспалительные изменения оболочек глаза: конъюнктивит,склерит и увеит [84].1.5 ДиагнозОбщепризнанные диагностические критерии МПА до настоящего временине разработаны.
В 2007 году Watts et al предложили классификационныйалгоритм для диагностики ААВ – EMEA [127]. Этот ступенчатый алгоритмоснован как на критериях Американской коллегии ревматологов (ACR) для21ЭГПА и ГПА, так и определении ЭГПА, ГПА, МПA, принятом наконференции в Чапел-Хилле в 2012 г [4]. В алгоритме EMEA (Европейскоеагентство лекарственных средств) представлены «суррогатные» признакигранулематозного воспаления для ГПА и пациентов с изолированнымпочечным васкулитом [127]. В соответствии с предложенным подходомзаболевание может быть классифицировано как МПА после исключения«суррогатных»критериевгранулематозноговоспаленияиэозинофилии[86].В 2018 г рабочая группа DCVАS апробировала классификационныекритерииАНЦА-ассоциированныхваскулитов,включаяМПА.Предложенные критерии служат для дифференциального диагноза АНЦАассоциированных васкулитов между собой и основаны на наличии илиотсутствии АНЦА к ПР-3 или МПО, признаков гранулематозноговоспаления, эозинофилии, и характере органных поражений [87].Хотя АНЦА были открыты в 1959 г у пациентов с хроническимивоспалительными заболеваниями, связь между васкулитом (в частности,гломерулонефритом) и АНЦА была установлена только в 1982 году.
В1985 году van Der Woude et al. при обследовании когорты пациентов с ГПАметодом непрямой иммунофлюоресценции (НИФ) обнаружил антитела кцитоплазме нейтрофилов, было отмечено, именно эти антитела имеютцитоплазматическое свечение (cANCA) [94]. В дальнейшем у пациентов ссистемными васкулитами в сочетании сгломерулонефритом былиобнаружены АНЦА, которые имели перинуклеарное свечение (рANCA)при НИФ [10, 95]; также были идентифицированы аутоантигены, которыеявляются мишенями АНЦА – ПР-3 и МПО для сANCA и рANCAсоответственно [10, 96, 97, 98]. АНЦА впоследствии были ассоциированыс другими васкулитами мелких сосудов, включая МПА, ЭГПА иидиопатический малоиммунный некротизирующий гломерулонефрит сполулуниями [99, 100, 101, 102].
Позже для обнаружения п-АНЦА и ц-22АНЦА стали использовать коммерческие наборы для иммуноферментногоанализа (ELISA). В связи с возникшей потребностью в стандартизацииопределения АНЦА в 1998 году на базе 15 клинических центров былопроведено исследование по оценке чувствительности и специфичностиметода НИФ для выявления АНЦА у больных системным васкулитом.Hagen et al.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
