Диссертация (1140170), страница 6
Текст из файла (страница 6)
[87].ВзаимодействиеамиодаронасдиуретическимиЛС(фуросемид,гидрохлортиазид, индапамид, торасемид может привести к гипокалиемии илигипомагниемии, которые повышают развития желудочковой аритмии и пируэтнойтахикардии из-за дополнительного аритмогенного потенциала [87].
Исследования,у лиц женского пола показали, что диуретические ЛС сами по себе могутспровоцировать удлинение интервала QT. [205]Использование амиодарона вместе с формотеролом может увеличить рискразвития серьезных нарушений сердечного ритма. Особенного внимания требуютпациенты с наследственным СУИ QT, электролитными нарушениями [87].Амитриптилин метаболизируется изоферментом CYP2D6 цитохрома Р450.Кроме того, в метаболизме амитриптилина участвуют изоферменты CYP2D19 иCYP3A. Изофермент CYP2D6 может ингибироваться амиодароном.
Амиодаронможет угнетать метаболизм амитриптилина и значительно повышать егоконцентрацию в плазме крови, что также может привести к удлинению интервалаQT. [87].Взаимодействиеамиодаронасазольнымипротивогрибковымипрепаратами может значительно увеличить его концентрацию в плазме крови.Предполагаемый механизм - азольное ингибирование CYP 3A4, изофермента,отвечающего за метаболическое выведение амиодарона, который удлиняетинтервал QT.
Кетоконазол и итраконазол считаются сильными ингибиторами, вто время как флуконазол сравнительно слабый и клинически значимыевзаимодействия с субстратами CYP 3A4 возникают в дозе 200 мг или более [87].32Вопросы взаимодействия амиодарона на уровне метаболизма с другими ЛСпри применении в составе комплексной фармакотерапии в результате влияния наактивность изоферментов цитохрома Р450 требуют отдельного внимания, так какмогут быть причиной удлинения интервала QT и следующих за этимнежелательных эффектов.1.4. Пути метаболизма лекарственных средств, оказывающих влияниена длительность интервала QTНаиболее существенными и клинически значимыми согласно современнымпредставлениям, являются взаимодействия ЛС на уровне метаболизма с участиемизоферментов цитохрома P450 в результате изменения фармакокинетики ЛС и ихконцентрации в области рецепторов [132, 43, 17].Наибольшее количество ЛС метаболизируется с участием CYP3A4 [31, 32,21].
Фермент CYP3A4 катализирует реакцию сульфоксидирования, приводящую кобразованию сульфогруппы. Активность CYP3А4 широко варьирует, он неподвержен генетическому полиморфизму. Расположение CYP3А4 на апикальныхмембранах энтероцитов тонкой кишки и гепатоцитах облегчает его участие вметаболизме ЛС, при первичном прохождении через печень.В клинической практике достаточно широко применяются ЛС с вероятными условным риском развития пируэтной тахикардии и их комбинации.
В связи счем, по данным литературы, нами проведен анализ путей метаболизма этих ЛС сучастием изоферментов цитохрома Р450. Результаты представлены в таблице 3.33Таблица 3Субстратная принадлежность и возможность изменения активностиизоферментов цитохрома Р450 лекарственными средствами с вероятным иусловным риском развития пируэтной тахикардииМННСубстратИнгибиторИндукторКлинико-изоферментаизоферментаизоферментафармакологическая группаЛекарственные средства с вероятным риском развития пируэтной тахикардииБедаквилинCYP3A4Не ингибируетНе индуцируетАнтибактериальное средствоБортезомибCYP3A4;CYP1A2 CYP2C9 Не индуцируетИнгибиторСYP2D6;CYP2D6протеасомCYP2C19;CYP3А4CYP2C9;CYP2C19CYP1A2Окситоцин---СтимуляторродовойдеятельностиТизанидинCYP1A2Не ингибируетНе индуцируетМышечныйрелаксантРилпивиринCYP3AНе ингибируетНе индуцируетПротивовирусное средствоПалиперидонCYP2D6;Не ингибируетНе индуцируетАтипичноеантипсихотическCYP3A4ое средствоИсрадипинCYP3A4CYP3A4CYP3A4ГипотензивноесредствоРанолазинCYP3A4CYP3A4;Не индуцируетАнтиангинальное средствоCYP2D6Лекарственные средства с условным риском развития пируэтной тахикардииГидроксизинCYP3A4CYP2D6;34Не индуцируетАнтигистаминное средствоCYP2C9;CYP2C19;CYP3А4ДифенгидраминCYP2D6;Не ингибируетНе индуцируете средствоCYP3A4ИвабрадинCYP3A4АнтигистаминноНе ингибируетНе индуцируетАнтиангинальное средствоАмитриптиллинCYP1A2;СYP2D6Не индуцируетТрициклическийантидепрессантCYP3A4;СYP2D6ФлуоксетинСYP2D6СYP2D6Не индуцируетАнтидепрессант;CYP3A4Фуросемид---ДиуретикИндапамидCYP3AНе ингибируетНе индуцируетДиуретикТорасемидCYP2C8;Не ингибируетНе индуцируетДиуретикCYP2D6Не индуцируетПротиворвотноеCYP2C9МетоклопрамидCYP2D6;средствоCYP1A2Метронидазол------------CYP2C9CYP3A4CYP ЗА4СпомощьюсистемыDrugАнтибактериальное средствоInteractionCheckerинтернет-ресурсаwww.drugs.com и сайта организации Arizona Center for Education and Research onTherapeutics интернет-ресурса crediblemeds.org проанализированы клиническизначимые Major взаимодействия для ЛС, с вероятным и условным рискомразвития пируэтной тахикардии, которые метаболизируются CYP3А4.
Риск отназначения таких комбинаций существенно превышает пользу (таблица 4).35Таблица 4Клинически значимые взаимодействия лекарственных средств с вероятным иусловным риском развития пируэтной тахикардии, которые метаболизируются CYP 3А4ИсрадипинРанолазинГидроксизинИвабрадинДоласетронАмиодаронАмиодаронБепридилЭсциталопрамИтраконазолДизопирамидАнагрелидРанолазинФлуоксетинДофетилидХинидинДизопирамидСертралинДронедаронДизопирамидДофетилидАмитриптилинИбутилидДофетилидДронедаронКломипраминХинидинДоласетронФлекаинидДезипраминСоталолДронедаронИбутилидДоксепинИвабрадинГатифлоксацинПрокаинамидИмипраминБепридилИбутилидХинидинНортриптилинКларитромицинИвабрадинСоталолТримипраминЭритромицинМоксифлоксацин АзитромицинДоласетронМоксифлоксацинСоталолБедаквилинГранисетронТелитромицинСпарфлоксацинЦипрофлоксацинОндансетронЦиталопрамКларитромицинФлуконазолДоластетронЭритромицинИтраконазолФлуконазолГатифлоксацинКетоконазолИтраконазолГемифлоксацинПентамидинКетоконазолЛевофлоксацинПозаконазолПозаконазолМоксифлоксацин ВориконазолВориконазолНорфлоксацинАстемизолДифенгидраминСпарфлоксацинГидроксизинЭфедринТелеванцинТерфенадинПсевдоэфедринТелитромицинПробуколАнагрелидТразодонЭфедринВенлафаксинПсевдоэфедринЦиталопрамНекоторые препараты, применяемые в амбулаторно-поликлиническойпрактике метаболизируются несколькими изоферментами CYP Р450.
Так,36например, амиодарон является одновременно субстратом CYP3A4 и CYP2С8, атакже ингибитором CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, CYP2A6, CYP2B6,CYP2C8. В связи с этим анализ клинически значимых взаимодействий на уровнеизоферментов CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 так жеявляется актуальным.1.5.
ЗаключениеИмеющиеся на сегодняшний день данные позволяют считать, чтоудлинение интервала QTс является достаточно широко распространеннойнежелательной реакцией ЛС из разных фармакотерапевтических групп. РазвитиюСУИ QT способствуют генетическая предрасположенность; заболевания сердца,синуснаябрадикардияиатриовентрикулярнаяблокада;метаболическиенарушения, такие как гипокалиемия или гипомагниемия.
Удлинение QTс иtorsades de pointes чаще развиваются у женщин и лиц пожилого возраста.Врачи не имеют необходимых сведений о ЛС с вероятным и условнымриском удлинения интервала QT, отсутствие информации не дает возможностьустановитьпричинно-следственнуюсвязьмеждуЛСинаблюдаемымнежелательным эффектом.ЛС с доказанным, вероятным и условным риском удлинения интервала QTкомбинируют при поведении фармакотерапии.
Опасность такой комбинацииможет быть усилена при наличии потенциальной возможности взаимодействияЛС между собой на уровне метаболизма путем изменения активностиметаболизирующих ЛС изоферментов цитохрома Р450.Возможность прогнозирования удлинения интервала QT в результатевзаимодействия на уровне метаболизма ЛС - перспективный путь повышениябезопасности фармакотерапии лекарственными препаратами с риском удлиненияинтервала QT.37ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ2.1.
Дизайн исследованияДиссертационная работа выполнена в рамках дизайна ретроспективного иоткрытого проспективного клинического исследования.На проведение исследования имелось разрешение локального этическогокомитета. Все больные давали письменное информированное согласие научастие в клиническом исследовании.Дизайн исследования состоял из 3-х этапов (рис. 1).1 этап исследования: с целью выявления случаев удлиненного интервалаQT, были проанализированы 935 амбулаторных медицинских карт больных ИБС,наблюдавшихся в поликлинических учреждениях Департамента здравоохранениягорода Москвы (Городская поликлиника №2 ДЗМ г. Москвы и Городскаяполиклиника №67 ДЗМ (филиал №1)) в период с января 2015 по декабрь 2016 гг.АНАЛИЗ 935 А\КБОЛЬНЫХ ИБС86 БОЛЬНЫХИБС СУЛИНЕННЫМ QTКРИТЕРИИНЕВКЛЮЧЕНИЯАНАЛИЗ ЧАСТОТЫНАЗНАЧЕНИЕ ЛСУДЛИНЯЮЩИХИНТЕРВАЛ B QT И ИХКОМБИНАЦИЙСАЙТЫ DRUGS.COMИ CREDIBLEMEDS.ORG34 БОЛЬНЫХИБС СУЛИНЕННЫМ QTЗАМЕНА ТОРАСЕМИДАНА ФУРОСЕМИДАМИОДАРОН(ИНГИБИТОР 2С9)+ТОРАСЕМИД(СУБСТРАТ 2С9)АМИОДАРОН(ИНГИБИТОР 2С9)+ФУРОСЕМИДСРАВНИТЕЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕВЛИЯНИЯ КОМБИНАЦИИ ЛС НАГЕМОДИНАМИЧЕСКИЕПАРАМЕТРЫ И БЕЗОПАСНОСТЬРисунок 1.
Организация исследования38Дизайнпервогоэтапаисследованияпредполагалсплошной(невыборочный) анализ амбулаторных медицинских карт больных ИБС, наосновании которого формировалась рабочая выборка больных.Анализ записей в амбулаторных медицинских картах проводился спомощью специальной карты, разработанной в рамках настоящего исследования(таблица 5).Анализировалась и фиксировалась следующая информация о пациенте:возраст, пол; основное заболевание; сопутствующая патология; проводимаялекарственная терапия (с учетом всех принимаемых ЛС); количество ЛС,принимаемых одновременно; принимаемые ЛС до первого ЭКГ-исследования иперед вторым контролем ЭКГ-исследованием; биохимические показатели крови,характеризующие состояние почек и печени, показатели электролитов (калий,кальций, магний), уровень гормонов щитовидной железы, уровень сахара в крови,показатели ЭКГ и холтеровского мониторирования ЭКГ (продолжительностьинтервала QT, мсек; продолжительность корригированного интервала QT (QT(c)),мсек), случаи проявлений НЛР.Таблица 5.Карта оценки записей в медицинской документации больных ИБС,включенных в исследованиеФ.И.О.ПоказателиВозраст, летПол (муж/жен)Основное заболеваниеНаличие/отсутствие стенокардии, ФК стенокардииСопутствующие заболеванияНарушения ритма сердца (ЖЭС, ФП)ФК ХСНЛекарственная терапияМеждунар./торговоеназвание ЛС39Доза, мгДлит.леченияДиуретические ЛСИнгибиторы АПФАРА IIБета - адреноблокаторыАКАнтиагрегантыАнтикоагулянтыСтатиныАнтидепрессантыНПВСИнгибиторы протонной помпыБлокаторы Н2-гистаминовых рецепторовПрокинетикиАнтибактериальные ЛСПротивогрибковые препаратыДругие ЛСКол-во ЛС, которые больной получаетодновременноОбщее количество комбинаций ЛСЧСС, уд/минПродолжительность интервала QT, мсекПродолжительность корригированного интервалаQT (QT(c)), мсекКальцийИТЫКалийМагнийТТГ,Т3ЫЖЕЛЕЗИДНОЙЩИТОВНатрийНЫГОРМОЭЛЕКТРОЛДанные лабораторных исследованийT4Остаточный азот40КреатининМочевая кислотаАлтАстНАЗЫТРАНСАМИГлюкозаКФКгамма-ГТРентгенологическоеисследование легкихЭКГХМ ЭКГЭХО-КГКонсультация окулиста2 этап исследования включал формирование рабочей выборки из 86пациентов ИБС, имевших удлиненный интервал QT.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
