Диссертация (1140170), страница 5
Текст из файла (страница 5)
Имеются единичные сообщения об удлиненииинтервала QTс и при длительном инфузионном введении эритромицина в среднихдозах [140, 188].Являясь мощным ингибитором фермента CYP 3A4, эритромицин нарушаетметаболизм и повышает концентрации в крови других препаратов, удлиняющихQTс, например, терфенадина и цизаприда. Взаимодействие эритромицина сдиуретиками, истощающими запасы калия, может привести к гипокалиемии,которая, в свою очередь, является фактором, предрасполагающим к развитиюаритмий.
Калий может вступать в фармакодинамическое взаимодействие сантиаритмическими препаратами классов Iа и III, что приводит к проявлениюсуммарного влияния на продолжительность интервала QTс [156].У пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями(ИБС, АГ, пороки сердца), которым эритромицин вводили внутривенно,наблюдалось достоверно большее удлинение QTс (p<0.05) [152], чем у пациентов,не страдающих этими заболеваниями. Таким пациентам следует, по возможности,избегать введения макролидов, особенно внутривенного.
При отсутствии27альтернативы, лечение макролидами в данной группе пациентов требуюттщательного мониторинга.При применении кларитромицина аритмии по типу torsades de pointesразвивались как на фоне монотерапии, так и при сочетанном приеме с другимиЛС [73, 76, 106, 105, 123]. Хотя кларитромицин несколько уступает эритромицинупо ингибирующей активности в отношении фермента 3A4, при его применениисохраняется риск тех же опасных лекарственных взаимодействий, например, сцизапридом [161, 180]. В клинических исследованиях при введении комбинацииэтих ЛС отмечалось трехкратное повышение концентраций цизаприда в крови идостоверное удлинение интервала QTс на 25 мсек [190].Азалид азитромицин в отличие от эритромицина и кларитромицина невлияет на ферментную систему цитохрома P450, поэтому более безопасен вотношении лекарственных взаимодействий и кардиотоксичности [169] Тем неменее, согласно данным FDA, имеется 10 сообщений (на 10 млн назначений) онежелательных эффектах препарата, связанных с удлинением QTс [91, 170, 112].Структурно близок к макролидам и телитромицин – первый представительновой группы антибактериальных средств кетолидов.
Подобно эритромицину, онявляется ингибитором фермента CYP 3A4. Таким образом, можно ожидать, чтодля телитромицина характерны те же лекарственные взаимодействия, что и дляэритромицина, и на их фоне – повышенный риск torsades de point [156]. Наряду сриском удлинения QTс опасения вызывает гепатотоксичность нового антибиотика[171].Интервал QTc могут удлинять противогрибковые препараты из группыпроизводных имидазола – кетоконазол, итраконазол и флуконазол [53, 30].
Рискразвития аритмий при отсутствии факторов, способствующих повышениюконцентрации производных имидазола в крови, достаточно низкий. Так, приприеме добровольцами кетоконазола в дозе 200 мг 2 раза в сутки в течение 4 днейнаблюдалось удлинение QTc на 5,5 мсек по сравнению с плацебо (p<0.02) [58].28Все 3 вышеуказанных производных имидазола способны ингибироватьфермент 3A4, однако итраконазол превосходит по активности кетоконазол,который, в свою очередь активнее флуконазола. Для кетоконазола и, особенно,итраконазолаосновнымфакторомрискаразвитияаритмийявляютсялекарственные взаимодействия. Torsades de pointes наблюдались на фоневзаимодействия итраконазола с терфенадином, астемизолом, цизапридом ихинидином.Ведущее место среди факторов риска для флуконазола из-за длительногопериода полувыведения занимает нарушение функции почек, приводящее ккумуляции и созданию высоких концентраций препарата в крови.
Значительноеповышение концентраций флуконазола, приведшее к torsades de pointes, описаноу больного, получавшего препарат в суточной дозе 400-800 мг в течение 5 недельвнутривенно, а затем в течение 2 дней – интраперитонеально [197]. Концентрацияфлуконазола в его крови достигала 216 мг/л (в норме максимальныеконцентрации составляют 18 и 28 мг/л соответственно для доз 400 и 800 мг).После отмены препарата пароксизмы вентрикулярных аритмий возникали напротяжении 3 суток, пока не произошло падение концентрации флуконазола вкрови.К фармакотерапевтическим группам, представители которых наиболеечасто вызывают удлинение интервала QTс, относятся антипсихотическиепрепараты [52, 81, 7, 71].
Смертность вследствие сердечно-сосудистых причинсреди лиц, страдающих шизофренией, достоверно превышает таковую срединаселения в целом [102, 160]. Возможно, что наиболее труднообъяснимые ВС уэтих больных могут быть следствием желудочковых аритмий, развивающихся нафоне применения антипсихотических препаратов [51, 68, 90, 151].Большинство антипсихотических ЛС проявляют электрофизиологическиеэффекты, характерные для антиаритмических препаратов класса Iа, в связи с чеммогут удлинять интервал QTс и индуцировать развитие torsades de pointes [107,200, 206].
Перед их назначением необходимо проведение ЭКГ и определение29уровня калия в сыворотке крови [122]. Параметры этих исследований необходимоконтролировать в процессе лечения. В случае выявления удлинения интервалаQTс следует снизить дозу препарата [131].Особенно высоким потенциалом аритмогенного действия обладаюттиоридазин, мезоридазон, пимозид, сультоприд, дроперидол и в меньшей степени– галоперидол и хлорпромазин [72, 78, 150].В июле 2000 г. по запросу FDA фармацевтическая компания Novartisвнесла серьезные изменения в маркировку тиоридазина, в которых указывается нариск развития torsades de pointes и ВС [150]. В связи с угрожающими жизниосложнениями препарат разрешено использовать для лечения шизофрении тольков случае непереносимости или неэффективности других ЛС.
При передозировкенеобходимо наладить постоянный мониторинг ЭКГ и избегать назначениялекарств, оказывающих дополнительный пролонгирующий эффект на QTс(дизопирамид, прокаинамид, хинидин).Среди новых антипсихотических средств максимальный риск развитияаритмий сопряжен с сертиндолом [63], маркетинг которого в настоящее времяприостановлен [79], в меньшей степени – c зипразидоном и рисперидоном.Кетиапин, клозапин и оланзапин оказывают минимальное воздействие надлительность интервала QTс [102].К числу ЛС с выраженной кардиотоксичностью относятся трициклическиеантидепрессанты [165]. Удлинение QTс описано при применении амитриптилина,доксепина, дезипрамина, имипрамина и кломипрамина [165, 59]. При лечениитремя последними препаратами наблюдались случаи ВС [185], которые могутбыть связаны с удлинением интервала QTс и развитием желудочковыхтахиаритмий.Список ЛС, приводящих к удлинению QTс и/или развитию torsades depointes, постоянно растет.301.3.
Комбинации амиодарона с лекарственными средствами другихгрупп, которые могут привести к удлинению интервала QTВ современной клинической практике широко назначаются комбинации ЛС,что связано с наличием у пациента нескольких заболеваний или недостаточнойэффективностью монотерапии [14, 48]. При комбинированной терапии возможновзаимодействие ЛС [16, 39, 18, 145]. Более одного лекарства принимает примерно56 % пациентов в возрасте до 65 лет и 73 % пациентов старше 65 лет. Прием двухЛС приводит к их взаимодействию у 6 % пациентов. Назначение 5 (или 10) ЛСповышает частоту лекарственных взаимодействий до 50 (или 100) % [36, 37].Потенциально опасные комбинации ЛС являются серьезной клиническойпроблемой [82].
Имеются данные, что от 17 до 23 % назначаемых врачамикомбинаций ЛС являются потенциально опасными. Только в США из-занепредусмотренного взаимодействия ЛС умирает 48 тысяч больных в год [36].Одним из наиболее часто применяемых в составе фармакотерапиилекарственных препаратов, с доказанным влиянием на продолжительностьинтервала QT в амбулаторно-поликлинической практике является амиодарон [54].По данным Drug Interaction Checker интернет-ресурса www.drugs.com, неследует назначать комбинацию амиодарона и ивабрадина. При совместномприменении из-за брадикардических эффектов, риск удлинения интервала QT иразвитияпируэтнойтахикардииможетувеличиться.Вклиническихисследованиях, уровень брадикардии при применении ивабрадина с ЛС, котороеудлиняет интервал QT был 6,0 %, против 1,3 %, когда ивабрадин применялся сплацебо.
Такой же эффект ивабрадина в комбинации с соталолом, флуконазолом,тизанидином [87].Также не следует назначать совместно амиодарон с соталолом, так как,антиаритмические ЛС класса IA (дизопирамид, хинидин, прокаинамид) и классаIII (амиодарон, дофетилид, соталол) могут вызвать дозазависимое удлинение31интервала QT. В случае необходимости назначения соталола, необходимоотменить другие антиаритмические препараты, и сделать перерыв в лечении,который должен составлять не менее 2-3 периодов T½ последних. Послеамиодарона соталол можно применять только при нормальном значенииинтервала QT. В случае удлинения интервала QT более 550 мс прием соталолапрекращают.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
