Диссертация (1140170), страница 4
Текст из файла (страница 4)
Механизм развитиятяжелых кардиотоксических реакций связывают преимущественно с блокадой22гена HERG (human ether a-go-go-related gene) [1, 93, 103], который регулирует токионов по калиевым каналам IKr [186].Терфенадин относится к наиболее мощным ингибиторам данного гена, 50 %ингибируюшая концентрация которых (IC50) составляет менее 1 мкM [146]. У ЛСс более высокой IC50 степень блокады HERG во многом зависит от концентрацииактивной (не связанной с белками) фракции в плазме крови и способностипрепарата кумулировать в тканях сердца [11].Таким образом, риск кардиотоксических реакций большинства ЛСувеличивается при передозировке, нарушении функции органов, принимающихучастие в их метаболизме и/или выведении, а также вследствие лекарственныхвзаимодействий.Данный риск был по-разному оценен регуляторными органами разныхстран.
Например, в Великобритании терфенадин и астемизол переведены вкатегорию рецептурных средств, а в США оба ЛС отозваны с фармацевтическогорынка. Этому, в частности, способствовали и результаты специальногоисследования, проведенного в аптеках Вашингтона. Показано, что в 16 из 50аптек, несмотря на рассылавшиеся предостережения, одному и тому же пациентуодновременно выдали терфенадин и эритромицин, даже не предупредив его, чтосочетанный прием данных ЛС опасен [55].В отношении ряда антигистаминных ЛС 2 поколения (эбастин, лоратадин,цетиризин, акривастин, фексофенадин, мизоластин и др.), в литературедискутируется вопрос, является ли кардиотоксичность групповым свойствомвсего поколения антигистаминных ЛС или присуща лишь отдельным егопредставителям [88, 94]. В нескольких работах было показано, что эти препаратыне влияют на продолжительность QTс, однако исследователи сходятся во мнении,что пока этот вопрос изучен недостаточно, тем более, что у некоторыхантигистаминных ЛС в опытах in vitro обнаружена способность блокироватькалиевые каналы IKr [84].23К числу мощных ингибиторов этих каналов (IC50<1 мкM) относится ипрокинетическое средство цизаприд.
В 2000 г. в связи с тяжелыми нарушениямисердечного ритма, в т. ч. с летальными исходами [204], препарат был отозван сфармацевтического рынка США, Канады и Великобритании. Примерно за 7 летширокого медицинского применения цизаприда в США зарегистрировано более350 сообщений о нарушениях сердечного ритма, в т. ч. 103 сообщения олетальных исходах [118, 201]. В целом из разных стран поступило 302 сообщенияо смертях, которые связывают с приемом этого препарата [199]. Факторами рискаявлялись сопутствующие заболевания и лекарственные взаимодействия [100].Подобно терфенадину и астемизолу, цизаприд подвергается метаболизму впечени при участии фермента 3A4, поэтому для него характерны аналогичныелекарственные и пищевые взаимодействия [138].В ходе предрегистрационных клинических исследований цизаприда былозарегистрировано 8 летальных исходов у детей, однако предостережения,касающиеся его применения в педиатрии, не были внесены в инструкцию поприменению.
После отзыва препарата в США FDA обвиняют в сокрытии тогофакта, что в августе 1996 г. его эксперты пришли к выводу, что препарат нельзябыло разрешать для применения в педиатрии [199]. К моменту отзыва цизапридав FDA поступило 24 сообщения о смертях детей в возрасте до 6 лет.К числу ЛС, отозванныхс фармацевтического рынкавследствиенежелательного влияния на интервал QTс, относится также антибактериальныйпрепарат из группы фторхинолонов – грепафлоксацин [67]. Препарат был отозванпроизводителем на основании 3 сообщений о сердечной аритмии по типу torsadesde pointes без летального исхода и 7 сообщений о смертях вследствие сердечныхнарушений, связь которых с препаратом оценивалась как возможная [61].Удлинение интервала QTс в настоящее время рассматривают как групповоесвойство фторхинолонов [60, 67, 113, 154, 154, 156, 182].
В экспериментах наживотныхприбыстромвнутривенномвведениивсеисследованныефторхинолоны вызывали удлинение интервала QTс на 2-12 мсек [62]. Однако24IC50 разных фторхинолонов отличается более чем на порядок [80]. Наиболеемощными ингибиторами HERG являются спарфлоксацин и грепафлоксацин. Приих применении зарегистрировано наибольшее количество сообщений о развитиитяжелых, в т. ч. фатальных аритмий [162]. Напротив, ципрофлоксацин - самыйслабый ингибитор HERG среди фторхинолонов, редко вызывает удлинение QTс.Спарфлоксацин стал первым фторхинолоном, влияние которого на интервалQTс было изучено на предрегистрационной стадии клинических испытаний.Основанием для изучения кардиотоксичности у людей явились результатыэкспериментов на собаках, в которых было выявлено удлинение QT не только припарентеральном, но и энтеральном введении препарата [117].
В настоящее времятребованиекизучениюкардиотоксичностиулюдейпредъявляетсярегуляторными органами североамериканских и европейских стран ко всемновым фторхинолонам.Грепафлоксациниспарфлоксацинспособнывступатьвфармакодинамические взаимодействия с другими ЛС, удлиняющими QTс, чтоможет приводить к суммированию эффекта и повышению риска аритмий.
В то жевремя,вотличиефармакокинетическиеотантигистаминныхвзаимодействия,ЛС,дляприводящиенихкнехарактерныудлинениюQTс.Грепафлоксацин, подобно ципрофлоксацину и ряду других фторхинолонов IIпоколения, может угнетать фермент CYP 1A2 ферментной системы цитохромаР450, отвечающий за метаболизм теофиллина, однако не вмешивается вметаболизм ЛС, которые взаимодействуют с ферментом CYP 3A4 [97].Клинические проявления кардиотоксичности также наблюдались приприменении левофлоксацина. В литературе описано не менее 12 случаев тяжелыхжелудочковых аритмий [60, 61]. В базе данных FDA содержится 15 сообщений ожелудочковых аритмиях или остановке сердца при приеме препарата (на 10 млн.назначений). Кроме того, 18 аналогичных сообщений связаны с применениемрацемической смеси левофлоксацина и офлоксацина [91]. Частота развитияаритмий при применении левофлоксацина, по данным мониторинга побочных25реакций, составляет не более 0,3 на 100 тыс.
назначений [61]. Однако вспециальном исследовании при сравнении ЭКГ 23 пациентов до и после приемалевофлоксацина в суточной дозе 500 мг у 4 из них было выявлено удлинениеинтервала QTс более чем на 30 мсек, а у 2 – более чем на 60 мсек. Абсолютноеудлинение интервала до более 500 мсек наблюдалось у 4 пациентов. У одного изних, получавшего одновременно амиодарон, развилась аритмия torsades de pointes[114].Имеющиеся сведения послужили основанием для внесения в маркировкупрепарата предостережения о редких случаях torsades de pointes. По запросу FDAрисккардиотоксическихэффектовлевофлоксацинабудетдополнительноисследован производителем в опытах in vitro и клинических исследованиях [156].В декабре 1999 г.
FDA разрешил к клиническому применению 2 новыхфторхинолона – гатифлоксацин и моксифлоксацин. Оба препарата былитщательно изучены в отношении кардиотоксичности.Кардиотоксичность ципрофлоксацина и других фторхинолонов 2 поколенияизучена значительно хуже в специальных исследованиях. Однако об ихотносительно высокой безопасности в этом отношении можно судить наосновании многолетнего опыта широкого медицинского применения. Частотапосмаркетинговых сообщений о нежелательных явлениях со стороны сердца припримененииципрофлоксацинасоставляет9на10млн.назначений,норфлоксацина – 22 на 10 млн [156].Другойгруппойантибактериальныхсредств,способныхвызыватьудлинение QTс и сердечные аритмии, являются макролиды [67, 154, 154, 156, 194,208]. Наряду с наличием у них собственной (внутренней) аритмогеннойактивности, некоторые макролиды являются мощными ингибиторами ферментовсистемы цитохрома Р450, в связи с чем риск проявления их кардиотоксичностизначительно повышается вследствие лекарственных взаимодействий [101].
Вэкспериментах на крысах наиболее выраженный аритмогенный потенциал былвыявлен у эритромицина, за ним следовал кларитромицин, далее – азитромицин26[153, 128]. Анализ спонтанных сообщений из базы данных MedWatchсвидетельствует, что частота кардиотоксических эффектов макролидов у людейкоррелирует с результатами, полученными на животных[91].Результаты опытов in vitro, клинических исследований и наблюденийпоказывают, что влияние эритромицина на интервал QTс в значительной степенизависит от дозы и пути введения. В модели на волокнах Пуркинье препарат невлиял на продолжительность потенциала действия в концентрации 10 мг/л,оказывал небольшой эффект в концентрации 50 мг/л и сильный эффект – вконцентрации 100 мг/л [149].Максимальные концентрации эритромицина в сыворотке крови человекапосле внутривенного введения в дозе 1 г составляют примерно 30 мг/л, послевведения внутрь – около 2-4 мг/л [57, 140]. Таким образом, при внутривенномвведении его высокой дозы (4 г/сут) потенциальный риск развития torsades depointes значительно повышается.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
