Диссертация (1140170), страница 2
Текст из файла (страница 2)
Номер и датапротокола: N286/R от 25.12.2017г.Личный вклад автораЛичный вклад автора является определяющим и заключается внепосредственном участии на всех этапах исследования: от постановкизадач, их клинико-теоретической реализации до обсуждения результатов внаучных публикациях и внедрения их в практику.Применение результатов исследованияРезультаты диссертационного исследования применяются в клиническойпрактике ГБУЗ ГП №2 ДЗМ, ГБУЗ «ГКБ им. И.В. Давыдовского ДЗМ.Используются в лекционном курсе кафедры медико-социальной экспертизы,неотложнойиполиклиническойтерапииИнститутапрофессиональногообразования ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М.
Сеченова Минздрава России(Сеченовский Университет) в рамках дополнительного профессиональногообразования врачей-терапевтов и врачей общей практики; в лекционном курсекафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней9лечебного факультета ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. СеченоваМинздрава России (Сеченовский Университет) при обучении клиническихординаторов в рамках модуля «Персонализированная медицина».Соответствие диссертации по паспорту научной деятельностиПредставленнаядиссертациясоответствуетпаспортуспециальности14.01.05 – «кардиология» – «область науки, занимающаяся изучением широкогоспектра проблем, связанных как с нормальным функционированием, так и спатологией сердечно-сосудистой системы человека» и паспорту специальности14.03.06 – «фармакология, клиническая фармакология» – «область науки,изучающая взаимодействие лекарственных средств с живыми системамипосредством химических механизмов, путем связывания с регуляторнымимолекулами, активацией или ингибированием процессов, происходящих ворганизме».
Диссертация соответствует областям исследования: пункт №7 ипункт №14 паспорту научной специальности «кардиология» и пункт №4, пункт№8, пункт №10, пункт №18 паспорту научной специальности «фармакология,клиническая фармакология».Публикации по теме диссертацииОпубликовано 8 печатных работ, в т.ч. 3 публикации в журналах,рекомендованных ВАК Минобрнауки России.10Объъем и структура диссертационной работыДиссертация изложена на 127 страницах машинописного текста,включает 20 таблиц, 12 рисунков и состоит из введения, обзора литературы,4-х глав («Обзор литературы», «Материал и методы», «Результатысобственныхисследований»,«Обсуждениерезультатов»),выводов,практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего49 отечественных и 158 зарубежных источников.11ГЛАВА 1.
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ1.1. Синдром удлиненного интервала QT: клиникопатофизиологические аспекты1.1.1. РаспространенностьСиндром удлиненного интервала QT (СУИ QT) – синдром, которыйпроявляетсяувеличениеминтервалаQT,превышающимнормуисопровождающимся синкопальными состояниями и/или остановкой сердца ивнезапной сердечной смертью (ВС) [34, 46, 207, 22, 66].Интервал QT меняется в зависимости от частоты сокращений сердца. Чтобынивелировать для анализа влияние ЧСС на QT, правильнее пользоватьсякорригированным интервалом QT – QTc [70, 3, 167], который рассчитывается поформуле Базетта:QTc может быть увеличен в ряде случаев, но при этом у пациента нетсиндрома, удлиненного интервала QT, т.к. устранение влияющего фактораустраняет удлинение QTc [34, 33].Анализ встречаемости удлиненного интервала QT среди общей популяции(от 12 лет и выше) показал, что распространенность заболевания варьирует впределах 1:7000 и 1:3000 [4].
Однако, учитывая, что 10-35% больных с СУИ QTимеют нормальный интервал QT и что 3-4 % пробандов наследуют двенезависимые мутации от неродственных родителей [163, 147], возможно, чтореальная распространенность синдрома существенно выше.
СУИ QT выявляют,как минимум, в одном случае из 7-10 тысяч новорожденных детей [144, 45]12Приобретенный СУИ QT характерен для лиц более пожилого возраста сзаболеваниями [121, 130, 38, 40, 42], при которых доминирующим являетсякоронарогенное поражение миокарда [83, 25, 134].1.1.2. Причины удлиненного интервала QTГенные мутации.Оценка возможных причин удлинения интервала QT показала, что важноезначение отводится генным мутациям [69, 92, 95, 96, 119, 135, 159].По данным различных источников литературы описано от 6 до 12 типовврожденного СУИ QT в зависимости от локализации мутировавшего гена [69, 92,95, 96, 119, 135, 159].1.тип - ген KVLQT1 (LQT1) на коротком плече 11-й хромосомы 11р15,5кодирует структуру альфа-субъединицы медленных калиевых каналов;2.тип - ген HERG (LQT2) на длинном плече 7-й хромосомы 7q35-36кодирует структуру альфа-субъединицы быстрых калиевых каналов;3.тип - ген SCN5A (LQT3) на коротком плече 3-й хромосомы 3р21-24кодирует структуру белка натриевых каналов;4.тип - ген LQT4 на длинном плече 4-й хромосомы 4q25-27(изученнедостаточно);5 и 6 типы - гены КCNE1 и KCNE2 (LQT5 и LQT6) на длинном плече 21-йхромосомы 21q22,1-22 отвечают за синтез бета-субъединиц медленных и быстрыхкалиевых каналов соответственно.Число генов, способных вызывать удлинение интервала QT и нарушениясердечного ритма, постоянно растет.
Показано, что различные варианты СУИ QTвключают фенотипы, отличные от удлиненного интервала QT, аритмий и ВС [65,129, 175]. Кроме того, на сегодняшний момент известно, что к развитию этогосиндрома могут приводить и гены, не кодирующие ионные каналы ВС [4].13С другой стороны, актуальной является концепция, полагающая, что гены,ответственные за СУИ QT, влияют на ионные токи непосредственно (мутацииионных каналов) или опосредованно (белки-шапероны и другие модуляторы)(таблица 1) [4, 49].Таблица 1Гены синдрома удлиненного интервала QTТип LQTSЛокусИмя генаКаналВстречаемостьKCNQ1K⁺ (Iᴋₛ)38%хромосомыLQT111p15.5(KVLQT1)LQT27q35-36HERG (KCNH2)K⁺ (Iᴋᵣ)42%LQT33p21-24SCN5ANa⁺ (INA)12%LQT44q25-27Ankyrin BNa⁺ (INA)1%LQT521q22.1-22.2KCNE1 (minK)K⁺ (Iᴋₛ)5%LQT621q22.1-22.2KCNE2 (MiRP1)K⁺ (Iᴋᵣ)1%LQT7 (Anderson)17q21KCNJ2K⁺ (Iᴋᵢᵣ₂․₁)<0.1%LQT8 (Timothy)12p13.3CACNA1C*Ca++ (Iᴄₐ₋L)<0.1%LQT93p25CAV3 (Caveolin)Na⁺ (INA)<0.1%LQT1011q23.3SCN4BNa⁺ (INA)<0.1%LQT117q21-q22AKAP9 (A-K⁺ (Iᴋₛ)<0.1%Na⁺ (INA)<0.1%anchor protein 9)LQT1220q11.2SNTA1 (alpha-1syntrophin)Некоторые из этих генов (кодирующие белки анкирин-В, кавеолин-3, белки,фиксирующиеА-киназуисинтропин)вызываютСУИQT,изменяявнутриклеточную локализацию белка, пропускную способность ионных каналов,ответ на симпатическую стимуляцию или нитрозилирование ионного канала [74,142, 172, 192].Другие гены вызывают внесердечные нарушения.
Так, мутация CACNA1Cвызывает синдром Тимоти - высоколетальный и редкий вариант, включающий14сочетаниеудлиненногоинтерваласQTжелудочковымиаритмиями,врожденными пороками сердца (открытое овальное окно, тетрада Фалло),нарушениями развития, аутизмом и нарушениями развития лицевого скелета.Мутация KCNJ2 вызывает синдром Андерсена: удлиненный интервала QT,аритмии, преходящий паралич и нарушения формирования лицевого скелета.Также СУИ QT часто вызывается лекарственными средствами (ЛС) [56, 85,104, 129, 168, 124, 125, 193, 202] (см. раздел).Электролитные нарушенияТакже удлинение интервала QT возможно при электролитных нарушениях[23, 86, 137, 191].
Наиболее четко показана связь пируэтной тахикардии сгипокалиемией. Гипомагниемия считается возможной причиной пируэтнойтахикардии, поскольку магний позволяет ее купировать, но прямых доказательствэтой связи нет. Гипокальциемия может вызывать удлинение интервала QT, ноимеютсялишьединичныеописанияпируэтнойтахикардиинафонегипокальциемии [89].Нарушение мозгового кровообращения, особенносубарахноидальноекровоизлияние, могут вызвать пируэтную тахикардию. Удлинение интервала QT,отмечающееся при внутричерепных кровотечениях, носит преходящий характер иисчезает в течение нескольких недель [13].1.1.3.
Современные взгляды на патогенез удлиненного интервала QTВрожденная форма СУИ QT обусловлена, как правило, генными мутациями[69, 92, 95, 96, 119]. В результате генных мутаций развивается дисфункцияионных каналов, что приводит к увеличению времени общей электрическойактивности желудочков и удлинению интервала QT на ЭКГ [26].
Для каждоголокуса описаны десятки мутаций, приводящих к возникновению СУИ QT.Синдром Романо-Уорда, который наследуется по аутосомно-доминантному типу,15может развиваться при наличии мутации в любом из шести генов, синдромДжервелла-Ланге-Нильсена, который наследуется по аутосомно-рецессивномутипу, развивается, когда ребенок от обоих родителей получает мутантные геныKVLQT1 или KCNE1 [28, 29, 184, 189].Патогенез приобретенного СУИ QT разнообразен, т.
к., в зависимости отэтиологических факторов обусловлен различными механизмами, приводящими кнарушению распространения процессов реполяризации по сердечной мышце [8,12]. В последнее время появились работы, доказывающие, что возникновениеприобретенного СУИ QT связано с наличием у больных "молчащей" мутации водном из генов, ответственных за врожденный СУИ QT [27].Считается, что снижение уровня магния в сыворотке крови и дисбалансмежду право- и левожелудочковой симпатической иннервацией сердца играютособую роль в патогенезе как врожденного, так и приобретенного СУИ QT [148,186].1.1.4.
КлассификацияСуществует несколько критериев, положенных в основу классификацииСУИ QT [179, 9, 10, 35, 99, 75]:I. По этиологии:1. Врожденный (идиопатический, семейный):а) наследственные формы: синдром Джервелла - Ланге-Нильсена (сочетаниеприступов потери сознания и внезапной смерти с врожденной глухонемотой) исиндром Романо-Уорда (аналогичный синдром без врожденной глухонемоты)[98];б) спорадические формы, обусловленные спонтанными мутациями.2. Приобретенный:16а) острый (удлинение интервала QT, причиной которого является остроесостояние);б) хронический (удлинение интервала QT при хроническом заболевании)[166].II.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
