Диссертация (1140170), страница 14
Текст из файла (страница 14)
Контролируемымипараметрами для торасемида являются электролиты, остаточный азот, креатинин,мочевая кислота, контроль концентрации глюкозы в крови и моче, контрольдиуреза; для гидрохлоротиазида – ЭКГ, электролиты, креатинин, мочевая кислота,холестерин, триглицериды.97Особенности метаболизма амиодарона и торасемида через системуизоферментов цитохрома Р450 делают потенциально опасным одновременныйприем торасемида с амиодароном.Механизм взаимодействия, на уровне метаболизма, для амиодарона(субстрат CYP3A4 и CYP2С8, а также ингибитор CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,CYP3A, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8) с торасемидом заключается, вероятнеевсего, в конкуренции субстратов на уровне CYP2С8, а также следствиемрезультата ингибирования амиодароном CYP2С9 (Кукес В.Г.
2012, Сычев Д.А.2016, Drug Interactions Checker (http://www.drugs.com)). Такое взаимодействие ЛСможет приводить к повышенному риску развития желудочковых нарушенийсердечного ритма и пируэтной тахикардии из-за дополнительного аритмогенногопотенциала.Более того, результаты ряда исследований, которые проводились у лицженского пола, показали, что диуретические ЛС сами могут спровоцироватьудлинение интервала QT (Yong TY, Huang JE, Lau SY, Li JY, 2011; Wang CP, GuoGB, 2002).При назначении практическим врачом лекарственных комбинаций, которыеоказываютвлияниенапродолжительностьинтервалаQT,необходимопрогнозировать возможные межлекарственные взаимодействия на уровнеметаболизма ЛС.
Однако, часто врачи не имеют необходимых сведений о ЛС свероятным и условным риском удлинения интервала QT. Так, результаты недавнопроведенного в США опроса 202 врачей системы первичной помощи и 200врачей-психиатров показали, что 20% из них, вообще не слышали о проблемеиндуцированного лекарствами удлинения QTс. Лишь 13 % опрошенных врачейуказали, что удлинение QTс может приводить к остановке сердца.С целью оценки клинико-гемодинамических параметров больных ИБС,получавшихпотенциальноопасныекомбинациилекарственныхсредств,оказывающих влияние на продолжительность интервала QT (ингибитор CYP2C9+ субстрат CYP2C9), был проведен анализ записей амбулаторных медицинских98карт и данных ЭКГ в динамике 29 больных ИБС.
По поводу желудочковыхнарушений сердечного ритма больные ИБС получали амиодарон (ингибиторCYP2С9, субстрат CYP2С8) в сочетании с торасемидом (субстрат CYP2С8 иCYP2С9), который назначался по поводу сопутствующей ХСН.Изучение генных мутаций ответственных за врожденное удлинениеинтервала QT не проводилось, так как до начала фармакотерапии удлинениеинтервала QT у пациентов не было. С помощью биохимических методовисследования у пациентов были исключены такие причины удлинения интервалаQT как электролитные нарушения (контроль уровня магния, калия, кальция икалия), гипотиреоз. У пациентов отсутствовали в анамнезе нарушение мозговогокровообращения и инфаркт миокарда (ИМ), отравление фосфорорганическимисоединениями.Пациенты с миокардитом, ХСН III ФК в исследование невключались. Методом УЗИ у пациентов наблюдаемой группы был исключенпролапсмитральногоклапана.Пациентынеприменялипсихотропныхпрепаратов.Анализ параметров ЭКГ у больных ИБС, получавших комбинацию ЛСамиодарон + торасемид, показал, что в среднем отмечено статистическидостоверное увеличение длительности интервалов QT, QTc, однако показатели невыходят за рамки рекомендованных критериев лекарственно-индуцированногоудлинения интервала QT.Комбинация амиодарон + торасемид статистически значимо увеличиваламикроальтернацию зубца Т до 63,2±10,9μV (p<0,05) по сравнению с исходнымипоказателями, что может свидетельствовать о наличии признаков электрическойнестабильности миокарда.С целью разработки предложений по замене ЛС, влияющих на длительностьинтервала QT (торасемид) на ЛС с аналогичным механизмом действия, но невлияющих на длительность интервала QT и имеющих другой путь метаболизма(фуросемид),проведенсравнительный99анализвлияниянаклинико-гемодинамические параметры больных ИБС 2-х комбинаций ЛС (амиодарон +торасемид и амиодарон + фуросемид).Сравнительный анализ показателей ЭКГ больных ИБС на фоне приема двухлекарственных комбинаций, имеющих в составе лекарственные средства саналогичным механизмом действия (торасемид и фуросемид), но оказывающихразличное влияние на длительность интервала QT и имеющих различные путиметаболизма, показал преимущества комбинации ЛС амиодарон + фуросемид.Результаты анализа показателей ХМ ЭКГ у больных ИБС, получавшихлечение потенциально опасной комбинаций ЛС амиодарон + торасемид, показали,что в среднем отмечалось статистически значимое увеличение длительностиинтервалов QT, QTc, однако показатели не выходят за рамки нормальныхзначений.
Индивидуальный анализ параметров ХМ ЭКГ больных ИБСсвидетельствует о повышении частоты сверхнормативных значений интервала QTи QTc.УдлинениеинтервалаQTвгруппебольныхИБС,принимавшихкомбинацию ЛС амиодарон + торасемид, сопровождалось увеличением МАТ посравнению с исходными показателями. Эти изменения могут свидетельствовать оналичии признаков электрической нестабильности миокарда и способствоватьразвитию желудочковых нарушений сердечного ритма.В последнее время в литературе появилось много данных о роли МАТ впрогнозированиирискакардиальнойсмерти.Проведенонесколькоретроспективных и проспективных исследований по оцениваю МАТ при ХМЭКГ. Показано, что показатель МАТ выше 65 микровольт (μV) ассоциируется сриском высокой смертности во взрослой популяции. Выявление МАТ при ХМЭКГ выше 65 μV у взрослых рекомендовано отражать в заключении по ХМ какпроявлениепризнаковэлектрическойнестабильностимиокардаиинтерпретировать в контексте общей клинической картины больного.В случае необходимости добавления к амиодарону ЛС с мочегоннымдействием, безопасной комбинацией ЛС с точки зрения взаимодействия их на100уровне метаболизма, является комбинация амиодарона с фуросемидом, которыйне метаболизируется через систему CYP 450.Таким образом, анализ наиболее часто назначаемых больным ИБС вусловиях городской поликлиники комбинаций ЛС с вероятным и условнымрисками удлинения интервала QT имеет важное значение для выявленияпотенциальноопасныхлекарственныхкомбинацийидляповышениялекарственной безопасности путем замены ЛС, удлиняющих интервал QT, надругие ЛС, сходные по фармакодинамическому эффекту, но имеющие другойпуть метаболизма.101ЗАКЛЮЧЕНИЕТакимобразом,диссертационнаяработапосвященаповышениюбезопасности фармакотерапии ИБС на основании анализа метаболизма ЛС ивозможности прогнозирования межлекарственных взаимодействий, что позволяетснизитьколичествоприменяемыхпотенциальноопасныхлекарственныхкомбинаций.С этой целью впервые была проанализирована фармакотерапия больныхИБС в условиях городской поликлиники с точки зрения взаимодействия ЛС науровне метаболизма; проведена оценка клинико-гемодинамической значимостивыявленных межлекарственных взаимодействий по данным литературы испециализированным сайтам.Показано, у пациентов с удлиненным интервалом QT полипрагмазия былавыявлена у каждого второго пациента (около 51% случаев).
Ни один изпациентов, принимавших 5 и более препаратов, не был проконсультированврачом – клиническим фармакологом.Анализ 935 амбулаторно-поликлинических карт показал, что у 86 больныхИБС (9,20%) имеет место удлиненный интервал QT, выявляемый при проведенииЭКГ, при этом 34 больным ИБС (3,64%) были назначены ЛС, удлиняющиеинтервал QT.По результатам нашего исследования у больных ИБС с удлиненныминтервалом QT, назначение нескольких ЛС, удлиняющих интервал QT, вамбулаторно-поликлинической практике достаточно распространено.
Несмотрянато,чтотакиелекарственныекомбинации,согласноутвержденнымдействующим инструкциям по применению ЛС на территории РФ, не относятся кпротивопоказанным, ограничения по их применению с целью безопасностиформулируются как «не рекомендованные» и «требующие применения состорожностью» – под контролем параметров безопасности.102Таким образом, с целью повышения безопасности фармакотерапии больныхИБС необходимо выбирать комбинации ЛС, влияющих на продолжительностьинтервала QT, с учетом их взаимодействия на уровне метаболизма.Назначение комбинаций ЛС с учетом исключения прогнозируемыхпотенциально опасных взаимодействий лекарственных препаратов, связанных сизменением активности изоферментов цитохрома Р450, является одним изперспективных путей повышения безопасности рациональной комбинированнойфармакотерапии.ВЫВОДЫ1.При анализе записей 935 амбулаторных медицинских карт больныхИБС, находившихся под наблюдением в поликлинических учреждениях ДЗМ г.Москвы, выявлено, что в 62,9% случаев пациентам одновременно назначаются от5 до 12 лекарственных средств (среднее количество - 6,6 ± 2,8).
Ни один избольныхИБС, получавших более 5 лекарственных средств, не былпроконсультирован врачом клиническим фармакологом.2.В группе больных ИБС с удлиненным интервалом QT полипрагмазиявыявлена у каждого второго пациента (51,2%). По среднему количествулекарственных назначений одновременно группы больных с нормальныминтервалом QT и удлиненным интервалом QT статистически не различались(6,6±2,8 и 6,4±2,4 лекарственных средств соответственно, р>0,05).3.Результаты ЭКГ - исследования в динамике показали, что у 9,2%больных ИБС имеет место удлиненный интервал QT, при этом в 3,6% случаяхтакие больные получали ЛС, удлиняющие интервал QT.
Из ЛС с доказаннымриском развития пируэтной тахикардии наиболее часто применяются амиодарон(20,6%) и соталол (14,7%);из ЛСс условным риском развития пируэтнойтахикардии - гидрохлоротиазид (35,2%), торасемид (26,4%); индапамид – (26,4%).103Наиболее часто применяемыми комбинации ЛС с доказанным и условным рискомразвития пируэтной тахикардии являются амиодарон + торасемид (8,13%) исоталол + гидрохлоротиазид (5,81%).4.Фармакотерапия больных ИБС в условиях городской поликлиникипроводится без учета взаимодействий ЛС. Потенциально опасные комбинациикатегории «MAJOR» (межлекарственные взаимодействия, при которых риск отсовместного применения ЛС превышает пользу для пациента): амиодарон +торасемид; амиодарон + варфарин, составили 26,5% от общего количествакомбинаций ЛС, удлиняющих интервал QT.5.Назначение комбинации амиодарона (ингибиторCYP2С9) иторасемида (субстрат CYP2С9) больным ИБС с нарушениями сердечного ритма иХСН IIФК приводит к статистически значимому увеличению продолжительностиинтервалов QT - до 478+31,9мс (p<0,05), QTc - до 482,0+36,7 (p<0,05), однако, всреднем, показатели не выходят за рамки рекомендованных критериевлекарственно-индуцированного удлинения интервала QT.6.Комбинация амиодарона (ингибитор CYP2С9) и торасемида (субстратCYP2С9) статистически достоверно увеличивала микроальтернацию зубца Т(p<0,05) у больных ИБС с нарушениями ритма сердца и ХСН IIФК по сравнениюс исходными показателями, что может свидетельствовать о наличии признаковэлектрической нестабильности миокарда.7.Сравнительный анализ показателей ХМ ЭКГ на фоне приема двухлекарственных комбинаций, имеющих в составе лекарственные средства сосходным фармакодинамическим эффектом(торасемид и фуросемид), норазличные пути метаболизма, показал сравнимо одинаковый антиаритмическийэффект.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
