Диссертация (1140170), страница 10

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 10)

8).7АМИОДАРОНИНДАПАМИД9ТОРАСЕМИД912ГИДРОХЛОРОТИАЗИДКОЛИЧЕСТВО ПАЦИЕНТОВ, КОТОРЫМ БЫЛИНАЗНАЧЕНЫ ЛС ВЫЗЫВАЮЩИЕ СУИQT3486ОБЩЕЕ КОЛИЧЕСТВО ПАЦИЕНТОВ С СУИQT020406080100Рисунок 8. Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT, наиболее частоназна чаемые в амбулаторно-поликлинической практикеНаиболее частыми комбинациями ЛС, удлиняющих интервал QT, являютсясочетания амиодарон + торасемид (7 назначений) (3,7% от общего количествапациентов; 8,13% от количества пациентов с удлиненным интервалом QT),соталол + гидрохлоротиазид (5 назначений) (2,6% - от общего количествапациентов; 5,81% от количества пациентов с удлиненным интервалом QT),торасемид+ ивабрадин (2 назначения) (1% от общего количества пациентов;2,32% - от количества пациентов с удлиненным интервалом QT) (рис. 9).66КОМБИНАЦИИ ЛС, УДЛИНЯЮЩИХ ИНТЕРВАЛ QT, КОТОРЫЕНАИБОЛЕЕ ЧАСТО ИСПОЛЬЗУЮТСЯ В АМБУЛАТОРНОЙПРАКТИКЕ5ГИДРОХЛОРОТИАЗИД + СОТАЛОЛ2ТОРАСЕМИД + ИВАБРАДИН7ТОРАСЕМИД + АМИОДАРОНКОЛИЧЕСТВО ПАЦИЕНТОВ, КОТОРЫМ БЫЛИНАЗНАЧЕНЫ КОМБИНАЦИИ ЛС,34ВЫЗЫВАЮЩИХ СУИQT86ОБЩЕЕ КОЛИЧЕСТВО ПАЦИЕНТОВ С СУИQT020406080100Рисунок 9.

Комбинации ЛС, удлиняющих интервал QT, наиболее частоназначаемые в амбулаторно-поликлинической практикеРезультаты исследования показали, что назначение нескольких ЛС,удлиняющих интервал QT, в амбулаторно-поликлинической практике достаточнораспространено (таблица 12). Несмотря на то, что такие лекарственныекомбинации, согласно утвержденным действующим инструкциям по применениюЛС на территории РФ, не относятся к противопоказанным, ограничения по ихприменению с целью безопасности формулируются как «не рекомендованные»(комбинации амиодарона с бисопрололом, метопрололом и амлодипином) и«требующие применения с осторожностью» – под контролем параметровбезопасности (Таблица 13).67Таблица 12Частота встречаемости комбинаций лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT c лекарственнымипрепаратами в проанализированных картахКомбинация препаратовКол-воПроцент (%) отПроцент (%) отназначенийкол-ва пациентов,кол-ваданнойу которыхназначенныхкомбинацииназначалсякомбинацийпрепарат,(188)Корригированный интервал QTудлиняющийинтервал QT (34)амиодарон + амлодипин25,881,061) 0,489с; 2) 0,495самиодарон + аспирин25,881,061) 0,483с; 2) 0,479самиодарон + аторвастатин25,881,061) 0,490c; 2) 0,493самиодарон + бисопролол411,762,121) 0,490c; 2) 0,501с; 3) 0,489с; 4) 0,492самиодарон + варфарин25,881,061) 0,493с;2) 0,495с;амиодарон + метопролол38,821,591) 0,493с; 2) 0,490с; 3) 0,495самиодарон + метформин25,881,061) 0,493с; 2) 0,490самиодарон + периндоприл25,881,061) 0,490c; 2) 0,501самиодарон + розувастатин25,881,061) 0,501с; 2) 0,489с68амиодарон + торасемид720,583,721) 0,490c; 2) 0,493с; 3) 0,490с;4) 0,501с5) 0,489с; 6) 0,492с; 7) 0,495самиодарон + эналаприл25,881,061) 0,490с; 2) 0,493сгидрохлоротиазид + аспирин25,881,061) 0,497с; 2) 0,488сгидрохлоротиазид + бисопролол25,881,061) 0.469с; 2) 0.473сгидрохлоротиазид + валсартан25,881,061) 0,476с; 2) 0,465сгидрохлоротиазид + варфарин25,881,061) 0,480с; 2) 0,482сгидрохлоротиазид + дигоксин25,881,061) 0,473с; 2) 0,482сгидрохлоротиазид + изосорбида411,762,121) 0,487с; 2) 0,493с; 3) 0,484с; 4) 0,476сгидрохлоротиазид + индапамид12,940,531) 0,480с;гидрохлоротиазид + инсулин25,881,061) 0,488с; 2) 0,497сгидрохлоротиазид + лерканидипин25,881,061) 0,465с; 2) 0,492сгидрохлоротиазид + лозартан25,881,061) 0,487с; 2) 0,463сгидрохлоротиазид + мексикор25,881,061) 0.498с; 2) 0,493сгидрохлоротиазид + метопролол411,762,121) 0,488с; 2) 0,473с; 3) 0,497с; 4) 0.463сгидрохлоротиазид + метформин25,881,061) 0,488с; 2) 0,497сгидрохлоротиазид + омепразол25,881,061) 0.497с; 2) 0.492сгидрохлоротиазид + панкреатин25,881,061) 0,487с; 2) 0,493сгидрохлоротиазид + симвастатин25,881,061) 0,473с; 2) 0,476сдинитрат69гидрохлоротиазид + триметазидин12,940,531) 0,465сгидрохлоротиазид + фозиноприл25,881,061) 0,473с; 2) 0,497сгидрохлоротиазид + эналаприл411,762,121) 0.492с; 2) 0.488с; 3) 0.498с; 4) 0.469сивабрадин + аспирин25,881,061) 0,486с; 2) 0,475сивабрадин + аторвастатин12,940,531) 0,482сивабрадин + бисопролол25,881,061) 0,542с; 2) 0,478сивабрадин + клопидогрел12,940,531) 0,542ивабрадин + лозартан25,881,061) 0,486с; 2) 0,475сивабрадин + спиронолактон25,881,061) 0,486с; 2) 0,475синдапамид + аспирин411,762,121) 0,474с; 2) 0,468с; 3) 0,473с; 4) 0,476синдапамид + аторвастатин25,881,061) 0,474с; 2) 0,469синдапамид + бисопролол411,762,121) 0,479с; 2) 0,464с; 3) 0,483с; 4) 0,487с;индапамид + изосорбида динитрат25,881,061) 0,483с; 2) 0,479синдапамид + каптоприл25,881,061) 0,468с; 2) 0,476синдапамид + лозартан411,762,121) 0,479с; 2) 0,488с; 3) 0,492с; 4) 0,469синдапамид + метопролол617,643,191) 0,461с; 2) 0,488с; 3) 0.468с; 4) 0,473с5) 0,481с; 6) 0,476синдапамид + метформин411,762,121) 0,464с;2) 0,488с; 3) 0,487с; 4) 0,473синдапамид + нифедипин25,881,061) 0,468с; 2) 0,479синдапамид + панкреатин25,881,061) 0,488с; 2) 0,468синдапамид + пентоксифилин12,940,531) 0,468с70индапамид + периндоприл25,881,061) 0,461с; 2) 0,481синдапамид + эналаприл25,881,061) 0,474с; 2) 0,481с;соталол + аспирин25,881,061) 0.497с; 2) 0,491ссоталол + гидрохлоротиазид514,72,651) 0.497с; 2) 0.492с; 3) 0.498с; 4) 0.491с;5) 0.493ссоталол + мексикор25,881,061) 0.498с; 2) 0,493ссоталол + омепразол25,881,061) 0.497с; 2) 0,492ссоталол + эналаприл25,881,061) 0.492с; 2) 0,498сторасемид + амлодипин25,881,061) 0,495с; 2) 0,482сторасемид + аспирин617,643,191) 0.467с; 2) 0,477c; 3) 0,481c4) 0,493с; 5) 0,488с; 6) 0,491сторасемид + аторвастатин411,762,121) 0,464с; 2) 0,467с; 3) 0,482с; 4) 0,471сторасемид + бисопролол617,643,191) 0,490с; 2) 0,542с; 3) 0,501с;4) 0,465с5) 0,476с; 6) 0,493сторасемид + дабигатрана этексилат25,881,061) 0,468с; 2) 0,495сторасемид + ивабрадин25,881,061) 0,542c; 2) 0,482сторасемид + карведилол25,881,061) 0,468с; 2) 0,477с;торасемид + клопидогрел411,762,121) 0.467с; 2) 0,542c;3) 0,493с;4) 0,488с;торасемид + метопролол25,881,061) 0,493; 2) 0,490торасемид + метформин25,881,061) 0,493с; 2) 0,490сторасемид + омепразол25,881,061) 0,467с; 2) 0,489с71торасемид + периндоприл25,881,061) 0,490с; 2) 0,501сторасемид + ривароксабан25,881,061) 0,468с; 2) 0,471с;торасемид + розувастатин25,881,061) 0,468с; 2) 0,495сторасемид + спиронолактон25,881,061) 0,467с; 2) 0,482с;торасемид + триметазидин25,881,061) 0,464с; 2) 0,467сторасемид + фозиноприл25,881,061) 0,485с; 2) 0,471сторасемид + эналаприл411,762,121) 0,468с; 2) 0,477с; 3) 0,490с; 4) 0,493сфуросемид + дигоксин25,881,061) 0,656с; 2) 0,514сфуросемид + калия магния аспаргинат25,881,061) 0,656с; 2) 0,514сфуросемид + спиронолактон25,881,061) 0,656с; 2) 0,514сИТОГО18872Таблица 13Ограничения по применению назначаемых в амбулаторно-поликлинической практике комбинаций ЛС,удлиняющих интервал QT, согласно действующим инструкциям по медицинскому применениюКомбинацияЧастота%Комбинации ЛС согласно инструкции по медицинскомуназначенияназначенийприменениюЛСНерекомендуемаяПрименение сПараметр безопасностиосторожностьюКомбинации ЛС с доказанным риском пируэтной тахикардии+ бисопролол42,12%ЭКГ 1 раз в 3 мес; контроль+АМИОДАРОНфункции щитовиднойжелезы 1 раз в 6 мес.;+ метопролол31,59%++ амлодипин21,06%++ торасемид73,72%++ варфарин21,06%+биохимия крови – уровеньтрансаминаз;рентгенологическоеисследование легких;СОТАЛОЛконсультация окулиста.+ гидрохлортиазид52,65%+ЧСС, АД, ЭКГ, функция+ эналаприл21,06%+почек, электролитыКомбинации ЛС с условным риском пируэтной тахикардии73ТОРАСЕМИДГИДРОХЛОРТИАЗИДИНДАПАМИД+эналаприл42,12%++периндоприл21,06%++фозиноприл21,06%++метформин21,06%++эналаприл42,12%++фозиноприл21,06%++лозартан21,06%++валсартан21,06%++лерканидипин21,06%++дигоксин21,06%++соталол52,65%+метформин21,06%++инсулин21,06%++эналаприл21,06%++периндоприл21,06%++каптоприл21,06%++метформин42,12%+Фуросемид+дигоксин21,06%+Электролиты, креатининИвабрадин+торасемид21,06%+ЭКГ или ХМ ЭКГ вдинамике, АД,креатининфосфокиназа(КФК)74Электролиты, остаточныйазот, креатинин, мочеваякислота, контрольконцентрации глюкозы вкрови и моче, контрольдиурезаЭКГ, электролиты,креатинин, мочеваякислота, холестерин,триглицеридыЭлектролиты, кальций,глюкоза, мочевая кислота,креатинин, ЭКГ, АД3.1.3.

Анализ взаимодействия лекарственных средств, удлиняющихинтервал QT на уровне метаболизмаПри анализе лекарственных назначений больным ИБС было выявлено 34случая назначения комбинаций ЛС, которые могли бы оказывать влияние надлительность интервала QT. Часть комбинаций ЛС категоризирована по сайтуDrugs.comMedicationGuide.Результатомвзаимодействиямеждусобойлекарственных средств, каждое из которых способствует удлинению интервалаQT на уровне метаболизма, является повышение риска развития НЛР,обусловленных возникновением и увеличением продолжительности интервалаQT.Согласноданнымсайта,квзаимодействиямкатегории«MINOR»(малозначимые) относятся комбинации с минимальным клиническим значением.К этойкатегорииотносятсявзаимодействияЛС,характеризующиесяминимальным риском развития НЛР или неэффективностью лечения: комбинацияторасемид + клопидогрел, которая была назначена пациентам в нашемисследовании в 4 случаях, что составило 11,8% от общего количества назначенийкомбинаций ЛС, удлиняющих интервал QT.Ккатегориимежлекарственные«MODERATE»взаимодействия(значимые)среднейотносятсястепенипотенциальныезначимости;такиекомбинации часто требуют более тщательного клинического, лабораторного иинструментального контроля над эффективностью и безопасностью лечения:комбинациииндапамид+бисопролол;амиодарон+бисопролол;амиодарон+аторвастатин; амиодарон + розувастатин; торасемид + омепразол;ивабрадин + бисопролол, которые были назначены пациентам в нашемнаблюдении в 16 случаях, что в сумме составило47,2 % от общего количестваназначений комбинаций ЛС, удлиняющих интервал QT.75Ккатегориимежлекарственные«MAJOR»взаимодействия,(потенциальноприкоторыхопасные)рискототносятсясовместногоприменения ЛС превышает пользу для пациента.

В большинстве случаев следуетизбегать назначения подобных комбинаций ЛС или применять данные сочетанияЛС в минимальных дозах. К потенциально опасным сочетаниям ЛС относятсякомбинации амиодарон + торасемид; амиодарон + варфарин, которые былиназначены 9 раз, что в сумме составило 26,5% от общего количества назначенийкомбинаций ЛС, удлиняющих интервал QT.Механизм категоризированного взаимодействия ЛС, удлиняющих интервалQT на уровне метаболизма, для амиодарона (субстрат CYP 3A4 и CYP 2С8, атакже ингибитор CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 3A, CYP 2A6, CYP 2B6,CYP 2C8) заключается в следующем:•с бисопрололом – вероятнее всего, представляет собой конкуренциюсубстратов на уровне CYP 3A4; результат ингибирования амиодароном CYP 2D6;•саторвастатином–вероятнеевсего,представляетсобойконкуренцию субстратов на уровне CYP 3A4, результат ингибированияамиодароном CYP 3А;•срозувастатином–вероятнеевсего,представляетсобойконкуренцию субстратов на уровне CYP 3A4, результат ингибированияамиодароном CYP 2D6, CYP 3А, CYP 2С19;•с торасемидом – вероятнее всего, представляет собой конкуренциюсубстратов на уровне CYP 2С8, результат ингибирования амиодароном CYP 2С9;•с варфарином – вероятнее всего, представляет собой конкуренциюсубстратов на уровне CYP 3A4 и CYP 2С8, результат ингибированияамиодароном CYP 3А, CYP 2С9, CYP 2С19.Механизм категоризированного взаимодействия ЛС, удлиняющих интервалQT на уровне метаболизма для бисопролола (субстрат CYP 3A4 и CYP 2D6) с76индапамидом и ивабрадином вероятнее всего, представляет собой конкуренциюсубстратов на уровне CYP 3A4.Механизм категоризированного взаимодействия ЛС, удлиняющих интервалQT на уровне метаболизма для торасемида (субстрат CYP 2С8 и CYP 2С9) сомепразолом вероятнее всего, представляет собой результат ингибированияомепразолом CYP 2С9.Срединекатегоризированныхвнастоящеевремявзаимодействийкомбинаций ЛС, удлиняющих интервал QT, назначения которых встречались упациентоввамбулаторно-поликлиническойпрактике,взаимодействиеиндапамида с лозартаном, индапамида с аторвастатином и индапамида снифедипином вероятнее всего представляет собой конкуренцию ЛС каксубстратов на уровне CYP 3A4.Взаимодействие амлодипина (субстрат CYP 3A4 и ингибитор CYP 1A2,CYP 2A6, CYP 2B6, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2D6, CYP 3A4) с амиодарономможно объяснить конкуренцией ЛС как субстратов на уровне CYP3A4, а такжеингибированием амлодипином CYP 3A и CYP 2С8.Взаимодействие амлодипина (субстрат CYP 3A4 и ингибитор CYP 1A2,CYP 2A6, CYP 2B6, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2D6, CYP 3A4) с торасемидомможно объяснить ингибированием амлодипином изоферментов CYP 2С8 и CYP2C9, которые метаболизируют торасемид.Взаимодействиеивабрадина(субстратCYP3A4)слозартаном,клопидогрелем и атровастатином, можно объяснить конкуренцией ЛС каксубстратов на уровне CYP 3A4.Механизм взаимодействия ЛС, удлиняющих интервал QT на уровнеметаболизма для торасемида (субстрат CYP 2С8 и CYP 2С9) с розувастатином,можно объяснить конкуренцией ЛС на уровне CYP 2С9.773.1.4.

Характеристики

Список файлов диссертации