Диссертация (1140170)
Текст из файла
ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ АВТОНОМНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕУЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ ПЕРВЫЙ МОСКОВСКИЙГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ И.М.СЕЧЕНОВА МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙФЕДЕРАЦИИ (СЕЧЕНОВСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ)УДК [61]На правах рукописиИСМАГИЛОВ АРТУР ДАМИРОВИЧКЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПОВЫШЕНИЯБЕЗОПАСНОСТИ КОМБИНАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ,ОКАЗЫВАЮЩИХ ВЛИЯНИЕ НА ИНТЕРВАЛ QT, В АМБУЛАТОРНОПОЛИКЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕСпециальность 14.01.05 – «Кардиология»Специальность 14.03.06 – «Фармакология, клиническая фармакология»ДИССЕРТАЦИЯна соискание учёной степеникандидата медицинских наукНаучные руководители:доктор медицинских наук, профессорСизова Жанна Михайловнадоктор медицинских наук, профессорШих Евгения ВалерьевнаМ О СК В А 2 0 18 г .ОГЛАВЛЕНИЕОГЛАВЛЕНИЕ…………………………………………………………………………2ВВЕДЕНИЕ ......................................................................................................................
4ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ .............................................................................. 121.1. Синдром удлиненного интервала QT: клинико-патофизиологическиеаспекты ....................................................................................................................... 121.1.1.
Распространенность .................................................................................... 121.1.2. Причины удлиненного интервала QT ....................................................... 131.1.3. Современные взгляды на патогенез удлиненного интервала QT .......... 151.1.4.
Классификация ............................................................................................ 161.1.5. Диагностические критерии ........................................................................ 171.1.6.Клинические проявления ....................................................................... 181.2. Лекарственные средства, оказывающие влияние на длительность интервалаQT ................................................................................................................................
201.3. Комбинации амиодарона с лекарственными средствами других групп,которые могут привести к удлинению интервала QT ........................................... 311.4. Пути метаболизма лекарственных средств, оказывающих влияние надлительность интервала QT ..................................................................................... 331.5. Заключение ......................................................................................................... 37ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ .................................... 382.1. Дизайн исследования ......................................................................................... 382.2. Характеристика больных, включенных в исследование ................................ 422.3.
Характеристика методов исследования ........................................................... 502.3.1. Анализ путей метаболизма с участием изоферментов цитохрома Р450ЛС, оказывающих влияние на продолжительность интервала QT .................. 502.3.2. Клинико-фармакологический анамнез ..................................................... 512.3.3.Оценка биоэлектрической активности сердца ..................................... 5222.3.4.Методика определения интервлала QT ................................................
522.3.5.Холтеровское монитрорирование (ХМ) ЭКГ ....................................... 552.4. Анализ клинической значимости взаимодействий ЛС .................................. 552.5. Статистическая обработка результатов исследования ...................................
56ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ ........................... 573.1. Анализ лекарственной терапии у пациентов с удлиненным интервалом QT..................................................................................................................................... 573.1.1.Количество одновременного назначения лекарственных средствбольным ИБС в расчете на пациента .................................................................. 573.1.2.Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT, и ихкомбинации, наиболее часто назначаемые больным ишемической болезньюсердца в амбулаторно-поликлинической практике ...........................................
613.1.3.Анализ взаимодействия лекарственных средств, удлиняющихинтервал QT на уровне метаболизма .................................................................. 753.1.4.Оценка клинико-гемодинамических параметров больных ИБС,получавших потенциально опасные комбинацию лекарственных средств(амиодарон + торасемид), оказывающих влияние на продолжительностьинтервала QT (ингибитор CYP 2C9 + субстрат CYP 2C9) ............................... 783.1.5.Замена лекарственных средств, влияющих на длительностьинтервала QT (торасемид) на ЛС с аналогичным механизмом действия, но невлияющих на длительность интервала QT и имеющих другой путьметаболизма (фуросемид) .................................................................................... 84ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ..............................................................
91ЗАКЛЮЧЕНИЕ ........................................................................................................... 102ВЫВОДЫ ..................................................................................................................... 103Практические рекомендации...................................................................................... 105СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ................................................................. 106СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ...........................................................................................
1083ВВЕДЕНИЕАктуальность темы диссертацииВ последнее время пристальное внимание в клинической кардиологииотводится проблеме удлинения интервала QT, как фактору риска развитияугрожающих жизни полиморфных желудочковых тахикардий (Ольбинская Л.И.,2000; Hofman N., 2007; Бокерия О.Л., 2015). Одной из причин удлиненияинтервала QT является влияние лекарственных средств (ЛС) (Isbister G. K., PageC. B., 2013).В клинической практике ЛС с вероятным и условным рискомудлинения интервала QT нередко комбинируют между собой. Широкоеприменение комбинированной фармакотерапии в лечении больных часто связаносналичиемуэффективностьюпациентанесколькихмонотерапии.Призаболеванийкомбинированнойилинедостаточнойтерапиивозможновзаимодействие ЛС (Desai M., 2003; Кукес В.Г., 2012; Фомин Е.В., 2013; СычевД.А., 2014).
Известным является факт, что прием 2-х ЛС приводит клекарственным взаимодействиям у 6% пациентов; прием 5 ЛС увеличивает ихчастоту до 50%. При приеме 10 ЛС, риск лекарственных взаимодействийдостигает 100%. От 17 до 23 % назначаемых врачами комбинаций ЛС являютсяпотенциально опасными (Остроумова О.Д. и др., 2003). Опасность такихкомбинаций ЛС может быть усилена при наличии потенциальной возможностивзаимодействияЛСнауровнеметаболизма.Основныемеханизмы взаимодействий ЛС связаны с изменением их фармакокинетики илифармакодинамики.Наиболеесущественными,согласносовременнымпредставлениям, являются изменения фармакокинетики при взаимодействии ЛСна уровне метаболизма с участием цитохромов Р450 (Lewis D.F.V., 2001; МаховаА.А., 2013).4Чтобыизбежатьназначениябольным,имеющихсопутствующуюпатологию, потенциально опасных лекарственных комбинаций, практическомуврачу необходимы знания по метаболизму ЛС.
В связи с этим, актуальнымявляетсявыявлениенаиболеечастоиспользуемыхвамбулаторно-поликлинической практике врача ЛС, оказывающих влияние на интервал QT (нетолько с доказанным, но и с вероятным, а также с условным риском удлиненияинтервала QT); комбинаций ЛС (с вероятным и условным риском удлиненияинтервала QT между собой), а также комбинации лекарственных препаратов с ЛС,которые могут влиять на активность метаболизирующих их изоферментовцитохрома Р450.Возможность прогнозирования удлинения интервала QT в результатевзаимодействия ЛС и замена в таких комбинациях ЛС на другие, имеющиханалогичный фармакодинамический эффект, но другой путь метаболизма,позволитповыситьбезопасностькомбинированнойфармакотерапииприприменении ЛС с вероятным и условным риском удлинения интервала QT.Цель исследованияПовышение безопасности комбинированной фармакотерапии в условияхамбулаторно-поликлинической практики при использовании лекарственныхсредств, оказывающих влияние на интервал QT.Задачи исследования1.На основе анализа данных литературы и международных сайтов(drugs.com, crediblemeds.org) выявить ЛС, оказывающих влияние на интервал QT(с доказанным риском, с вероятным риском, с условным риском удлинения5интервала QT) и проанализировать пути их метаболизма с участием изоферментовцитохрома Р450.2.Выявить на основе анализа амбулаторных медицинских карт больныхИБС наиболее часто применяемые в условиях городской поликлиники ЛС и ихкомбинаций, оказывающих влияние на длительность интервала QT (с доказаннымриском, с вероятным риском, с условным риском удлинения интервала QT).3.Проанализироватьвозможностьвзаимодействиянауровнеметаболизма ЛС, оказывающих влияние на интервал QT, в наиболее частоприменяемых в условиях городской поликлиники комбинациях ЛС для лечениябольных ИБС.4.Проанализировать длительность интервала QT у больных ИБС приназначении комбинаций ЛС, оказывающих влияние на интервал QT.5.Разработать индивидуальную регистрационную карту для выявлениялекарственно-индуцированного удлинения интервала QT.6.У больных ИБС с выявленным удлинением интервала QT провестизамену ЛС, влияющего на длительность интервала QT (торасемид), метаболизмкоторого связан с системой цитохрома P450, на ЛС с аналогичным механизмомдействия, не влияющего на длительность интервала QT и имеющего другой путьметаболизма (фуросемид).7.Провестисравнительнуюоценкувлияниянаклинико-гемодинамические параметры и переносимость 2-х комбинаций ЛС у больныхИБС: амиодарон + торасемид и амиодарон + фуросемид.Научная новизнаВпервые в условиях городской поликлиники проведен анализ частотыназначения ЛС с доказанным, вероятным и условным рисками удлиненияинтервала QT.6Впервые в условиях городской поликлиники проведен анализ частотыназначения комбинаций ЛС с доказанным, вероятным и условным рискамиудлинения интервала QT.Впервые по данным анализа литературы и международных сайтов(drugs.com,crediblemeds.org) проанализированыпутиметаболизма ЛС сдоказанным, вероятным и условным рисками удлинения интервала QT с участиемсистемы изоферментов цитохрома Р450.Проанализирована возможность взаимодействия на уровне метаболизма ЛСс доказанным, вероятным и условным рисками удлинения интервала QT при ихприменениивсоставекомплекснойфармакотерапиибольныхИБСвамбулаторно-поликлинической практике.Впервыепроведенасравнительнаяоценкавлияниянаклинико-гемодинамические параметры и переносимость 2-х комбинаций ЛС у больныхИБС: амиодарон + торасемид и амиодарон + фуросемид.Теоретическая и практическая значимость работыТеоретическая значимость работы заключается в изучении механизмоввзаимодействия ЛС с вероятным и условным риском удлинения интервала QT науровнеметаболизма,результатомчегоявляетсяегоудлинениеприкомбинированном применении.Продемонстрировано, что при лечении больных ИБС с нарушениямисердечного ритма и явлениями ХСН назначение ЛС необходимо проводить сучетом влияния их на активность изоферментов цитохрома Р450, что позволитзаранее спрогнозировать нежелательные лекарственные взаимодействия иповысить безопасность проводимой фармакотерапии.Установлено, что у больных ИБС в условиях городской поликлиники изкомбинаций ЛС с доказанным риском развития полиморфных желудочковых7тахикардий наиболее часто применяются: амиодарон + торасемид (8,13%) исоталол + гидрохлоротиазид (5,81%).Комбинация амиодарон + торасемид статистически значимо увеличивалапродолжительность интервала QT, однако, в среднем показатели не выходят зарамки рекомендованных критериев лекарственно-индуцированного удлиненияинтервала QT.Доказано, что в случае необходимости добавления больным ИБС камиодарону диуретического ЛС, предпочтительной с точки зрения безопасностивлияния на продолжительность интервала QT является комбинация ЛС амиодарон+ фуросемид.Основные положения, выносимые на защиту1.ВусловияхгородскойфармакотерапиябольныхИБСвзаимодействийЛС, связанныхполиклиникипроводитсябезучетакомбинированнаяпрогнозируемыхс изменением активностиизоферментовцитохрома Р450.2.Применяются комбинации ЛС, которые являются потенциальноопасными с точки зрения влияния их на продолжительность интервала QT, икатегоризированы как комбинации ЛС «Major» (высокая клиническая значимость,избегать комбинаций, риск взаимодействия ЛС превосходит клиническиепреимущества препаратов) и комбинации ЛС «Moderate» (следует избегатькомбинаций ЛС; использовать только в особых ситуациях).3.торасемидЗамена в комбинации амиодарон + торасемид диуретического ЛСнадиуретическоеЛСфуросемид,имеющегосходныйфармакодинамический эффект, но метаболизирующееся без участия P450изоферментов цитохрома, приводит к повышению безопасности фармакотерапииу больных ИБС без изменения фармакодинамической эффективности.8Степень достоверности и апробация результатов работыАпробация диссертации состоялась на заседании кафедры медикосоциальной экспертизы, неотложной и поликлинической терапии Институтапрофессионального образования ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М.Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет).
Характеристики
Тип файла PDF
PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.
Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
