Автореферат (1140169), страница 3
Текст из файла (страница 3)
Проводилсятщательный анализ лабораторных исследований на предмет выявления предикторовудлинения QT. Анализировались все лекарственные назначения на этапе амбулаторнополиклинического наблюдения.Оценка биоэлектрической активности сердца проводилась на основаниипредставленныхвамбулаторныхмедицинскихкартахЭКГвдинамике.Принеобходимости пациентам проводилось дополнительное исследование ЭКГ. Оценивалипродолжительность интервалов РQ, QRS, QT, динамику конечной части желудочковогокомплекса – сегмента ST.
Особое внимание уделялось оценке длительности интервала QT.Все параметры автоматического анализа ЭКГ оценивали только после экспертногопросмотра опытным врачом результатов измерений и при необходимости, и коррекцииметок, определяющих начало и окончание интервала QT.Холтеровское мониторирование ЭКГ: оценивали значения интервала QT наминимальной ЧСС, измеренный вручную; максимальный интервал QT измеренныйавтоматически; среднесуточный корригированный интервал QT (QTс); уровень адаптацииQT к ЧСС (среднесуточный коэффициент линейной регрессии QT/RR.Статистическая обработка результатов исследованияСобранные материалы подвергались анализу для выявления закономерностейвлияния принимаемых ЛС / комбинаций ЛС на интервал QT.
Для подсчета статистическихкритериев использовалась компьютерная программа Primer of Biostatistics, версия 4.03.РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕАнализ лекарственной терапии у пациентов с удлиненным интервалом QTКоличество единиц лекарственных средств, назначенных одновременнобольным ИБС в расчете на пациентаУстановлено, что 347 (37,1%) пациента ИБС одновременно принимали менее 5 ЛС,тогда как 588 (62,9%) больным одновременно назначали 5 и более ЛС (до 12). При этом235 больных (25,1%) принимали 5 ЛС; 159 (17%) – 6 ЛС; 91 (9,7%) – 7 ЛС; 34 (3,6%) – 8ЛС; 18 (1,9%) – 9 ЛС; 21 (2,24%) – 10 ЛС и 15 (1,6%) – 11 ЛС и 12 ЛС соответственно(рис. 2).132,243,61,62,31,61,99,74,637,12,30 2,311,648,89,31718,525,1МЕНЕЕ 5 ЛС5 ЛС6 ЛС7 ЛС8 ЛС9 ЛС10 ЛС11 ЛС12 ЛСРисунок 2.
Количество одновременно назначаемых ЛС пациентам с ИБС вамбулаторно-поликлинической практике.У 63% больных ИБС имела место лекарственная полипрагмазия (ПриказМинистерства здравоохранения Российской Федерации от 2 ноября 2012 г. №575н "Обутверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю "клиническаяфармакология"). Важно отметить, что ни один из пациентов, принимавших 5 и более ЛС,не был проконсультирован врачом – клиническим фармакологом.В группе больных с удлиненным интервалом QT (n=86) менее 5 ЛС принимали 42пациента (48,8%); 5 ЛС - 16 (18,5%) пациентов; 6 ЛС - 8 (9,3%) пациентов; 7 ЛС - 10(11,6%) пациентов; 8 ЛС - 4 (4,6%) пациента; 9, 10 и 12 ЛС - по 2 (2,3%) пациентасоответственно.
У больных ИБС с удлиненным интервалом QT полипрагмазия былавыявлена у каждого второго пациента (около 51,2% случаев). По среднему количествулекарственных назначений одновременно группы больных с нормальным интервалом QTи удлиненным интервалом QT статистически не различались (6,6±2,8 и 6,4±2,4лекарственных средств соответственно, р>0,05).Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT, и их комбинации,наиболее часто назначаемые больным ИБС в амбулаторно-поликлиническойпрактикеПри анализе ЭКГ в динамике у 86 (9,20%) больных ИБС было выявлено удлинениеинтервала QT, при этом 34 (3,64%) больных принимали ЛС, удлиняющие интервал QT(сайт CredibleMeds®, https://crediblemeds.org/ (рис. 3).Из ЛС с доказанным риском удлинения интервала QT наиболее часто применялисьамиодарон (20,6%) и соталол (14,7%); из ЛС с условным риском развития пируэтнойтахикардии - гидрохлоротиазид (35,2%), торасемид (26,4%), индапамид – (26,4%).14Детальный анализ лекарственной терапии амбулаторных больных стабильной ИБСпозволил выявить 188 лекарственных комбинаций, в которых использовались ЛС,удлиняющие интервал QT.40,00%35,20%35,00%30,00%25,00%20,00%15,00%26,40% 26,40%20,60%14,70%8,30%10,00%2,30%5,00%5,81%0,00%Рисунок 3.
ЛС удлиняющие интервал QT и их комбинации, наиболее частоприменяемые в амбулаторно-поликлинической практике у пациентов с ИБССреди комбинаций ЛС с доказанным и условным риском развития пируэтнойтахикардии наиболее часто применялись следующие комбинации: торасемид + амиодарон(7 назначений, 8,3%); торасемид + ивабрадин (2 назначения, 2,3%); гидрохлоротиазид +соталол (5 назначений,5,81%).По результатам нашего исследования у больных ИБС с удлиненным интервалом QTназначение нескольких ЛС, оказывающих влияние на длительность интервала QT, вамбулаторно-поликлинической практике достаточно распространено. У 29 (85,3%)применялись комбинации ЛС, оказывающие влияние на продолжительность интервала QT,которые категоризированы на сайте Drugs.com Medication Guide.Несмотря на то, что такие лекарственные комбинации, согласно утвержденнымдействующим инструкциям по применению ЛС на территории РФ, не относятся кпротивопоказанным,ограниченияпоихприменениюсцельюбезопасностиформулируются как «не рекомендованные» и «требующие применения с осторожностью»– под контролем параметров безопасности (табл.4).15Таблица 4Частота назначения категоризированных комбинаций ЛС удлиняющих интервал QT и анализ путей метаболизма сучастием изоферментов цитохрома P450Комбинация123Механизм взаимодействия ЛС через цитохром Р450СубстратИнгибиторКлинически значимые комбинацииИндапамид +бисопрололАмиодарон +бисопролол4 11,8 2,1 CYP3A4;CYP3A4; CYP2D64 11,8 2,0 CYP3A4; CYP2C8Амиодарон +аторвастатин25,9CYP3A4; CYP2D61,1 CYP3A4; CYP2C8Амиодарон +розувастатин25,9CYP3A4; CYP3A5; CYP3A71,1 CYP3A4; CYP2C8CYP2C ; CYP2C19; CYP2D6; CYP3A; CYP2A6;CYP2B6 CYP2C8CYP2C9; CYP2C19; CYP2D6; CYP3A; CYP2A6;CYP2B6; CYP2C8;CYP2C19; CYP2D6; CYP3A; CYP2A6; CYP2B6;CYP2C8.CYP2C9; CYP2C19; CYP3A4; CYP2D6Торасемид +2 5,9 1,1 CYP2C8;CYP2C9;омепразолCYP2С19; индуктор CYP1A2CYP2С9; CYP2С19; CYP3A4Ивабрадин +2 5,9 1,1 CYP3A4;бисопрололCYP3A4; CYP2D6Потенциально опасные комбинацииАмиодарон +7 20,6 3,7 CYP3A4;CYP2C8CYP2C9;CYP2C19;CYP2D6;торасемидCYP3A;CYP2A6;CYP2B6; CYP2C8;CYP2C8; CYP2C9Амиодарон +2 5,9 1,1 CYP3A4; CYP2C8CYP2C9; CYP2C19; CYP2D6; CYP3A; CYP2A6;варфаринCYP2B6;CYP3A4; CYP2С8; CYP2С9; CYP2С18;CYP2С19; CYP1A21.
Количество назначений данной комбинации (n)2. % от количества назначений комбинаций ЛС, удлиняющих интервал QT между собой (n = 34)3. % от общего количества проанализированных комбинаций ЛС, удлиняющих интервал QTс другими ЛС (n = 188)16Анализ взаимодействия лекарственных средств, удлиняющих интервал QT.КвзаимодействиямвзаимодействияЛС,категориихарактеризующиеся«MINOR»(малозначимые)минимальнымрискомотносятсяразвитияНЛР:комбинация торасемид + клопидогрел была назначена в 4-х (11,8%) случаях от общегоколичества комбинаций ЛС, удлиняющих интервал QT.Ккатегории«MODERATE»(значимые)относятсяпотенциальныемежлекарственные взаимодействия средней степени значимости; такие комбинации ЛСчасто требуют более тщательного клинического, лабораторного и инструментальногоконтроля:комбинациииндапамид+бисопролол;амиодарон+бисопролол;амиодарон+аторвастатин; амиодарон + розувастатин; торасемид + омепразол; ивабрадин +бисопролол(16 случаев, что в сумме составило около 47% от общего количестваназначений комбинаций ЛС, удлиняющих интервал QT).К категории «MAJOR» (потенциально опасные) относятся межлекарственныевзаимодействия, при которых риск от совместного применения ЛС превышает пользу дляпациента.
В большинстве случаев следует избегать назначения подобных комбинаций ЛСили применять данные сочетания ЛС в минимальных дозах: комбинации амиодарон +торасемид; амиодарон + варфарин были назначены 9 раз (в сумме составило 26,5% отобщего количества назначений комбинаций ЛС, удлиняющих интервал QT).Механизм категоризированного взаимодействия ЛС, удлиняющих интервал QT науровне метаболизма (категория «MAJOR»), для амиодарона (субстрат CYP 3A4 и CYP2С8, а также ингибитор CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 3A, CYP 2A6, CYP 2B6, CYP2C8) заключается в следующем:•с торасемидом – вероятнее всего, представляет собой конкуренциюсубстратов на уровне CYP 2С8, а также результат ингибирования амиодароном CYP 2С9;•с варфарином – вероятнее всего, представляет собой конкуренциюсубстратов на уровне CYP 3A4 и CYP 2С8, а также результат ингибирования амиодарономCYP 3А, CYP 2С9, CYP 2С19.Оценка клинико-гемодинамических параметров больных ИБС, получавшихпотенциально опасную комбинацию ЛС (амиодарон+торасемид), оказывающихвлияние на продолжительность интервала QT (ингибитор CYP 2C9 + субстрат CYP2C9)Сцельюоценкиклинико-гемодинамическихпараметровбольныхИБС,получавших потенциально опасные комбинации лекарственных средств, оказывающихвлияние на продолжительность интервала QT, был проведен анализ записей амбулаторныхмедицинских карт и данных ЭКГ в динамике 29 больных ИБС.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
