Диссертация (1140154), страница 5
Текст из файла (страница 5)
ИТх1 и Тх2 лимфоциты способствуют развитию иммунного поражения сердца [82].27Необходимо больше исследований с целью выяснения связи между Тх1 и Тх2типами иммунного ответа и роли CD4 лимфоцитов в повреждении сердца.Велико значение аутоиммунного ответа в развитии поражения сердца привирусном миокардите [53, 168, 249].Одним из механизмов повреждения миокарда является антигеннаямимикрия кардиомиоцитов и чужеродных антигенов. [216]. АТ противчужеродных антигенов (АГ) перекрестно реагируют с АГ собственногоорганизма, что приводит к хроническому повреждению тканей сердца. Даннаяконцепция подтверждается обнаружением в актине, миозине и белке тепловогошока сердца крыс последовательностей аминокислот, характерных для вирусаКоксаки В3 [222, 240, 249].Вирусная инфекция облегчает запуск аутоиммунного поражения сердца.Выброс аутоантигенов после клеточного повреждения и активация дендритныхклеток миокарда могут нарушить иммуннологическую толерантность и привестикразвитиюаутоиммунногомиокардита[56,116,252].Образованиеантикардиальных АТ приводит к иммунному воспалению в миокарде, а также кпрямомуповреждениюкардиомиоцитовпосредствомвзаимодействияссарколеммой, бета-рецепторами и сократительными белками – миозином,актином и тропонином [20, 153].Циркулирующиеаутоантителаксократительным,структурнымимитохондриальным белкам выявляются как в экспериментальных моделяхмиокардита у мышей, так и у больных миокардитом.
Они могут быть тропны кМ2-холиновым и бета1-адренорецепторам, эпитопам тяжелых цепей миозинаизоформ α и β, актину, ламинину, тропонину, белку теплового шока, АТФазесаркоплазматической сети, комплексу кальциевого канала, пируватдегидрогеназе[55, 99, 122, 127, 142, 235].Наличие АТ к миозинухарактерно для аутоиммунного миокардита убольных с синдромом ДКМП. [59, 81]. Несколько исследований на животных [85,133] показали, что иммунизация α-миозином может вызывать аутоиммунныймиокардит, гистологически сходный с хроническим вирусным миокардитом у28людей. Аутоантитела к бета1-адренорецепторам могут активировать илиингибировать передачу внутриклеточного симпатического сигнала, тем самымоказывая ино- и хронотропный эффект [47, 82], а также вызывать апоптозкардиомиоцитов за счет активации каспазы 3 [101, 154, 157].
У 25-73% больных сморфологически верифицированныммиокардитом выявлялись АТ одного иболее типов [275]. Эти АТ могут оказывать прямой цитопатический эффект, влияяна энергетический обмен, гомеостаз кальция и передачу межклеточных сигналов,а также активировать комплемент, что вызывает лизис клеток, покрытых АТ [122,126]. Установлено, что удаление циркулирующих аутоантител с помощьюиммуносорбции приводит к улучшению функции сердца и уменьшениювыраженности воспаления в миокарде [87, 241, 256]. Однако следует отметить,что в некоторых случаях аутоантитела могут только служить маркерамииммунной реакции и не участвовать непосредственно в патогенезе миокардита[271]. АТ к поверхностным клеточным белкам с большей вероятностью могутвызывать повреждение клетки. Не до конца понятно, каким образом АТ квнутриклеточным структурам вызывают повреждение кардиомиоцитов присохранении целостности клеточной мембраны. Имеются основания предполагатьналичие их перекрестного реагирования с мембранными АГ [156].
При изученииэкспериментальной модели миокардита выявлено, чтоперекрестно реагируют сантимиозиновые АТАТ к β1-адренорецепторам, вызывая апоптозкардиомиоцитов [55, 174].Однимизмеханизмовповреждениясердцапритяжелыхострыхмиокардитах является апоптоз [146]. Признаки апоптоза по данным ЭМБотмечены также у больных с хроническим миокардитом [22]. При остроммиокардите имеется связь между степенью выраженности апоптоза и развитиемсмертельной сердечной недостаточности [146]. Влияние вирусной инфекции наапоптоз мало изучено. При изучении биоптатов миокарда методом TUNEL убольных с хроническим вирусным миокардитом (персистенция аденовирусов,энтеровирусов, ЦМВ) апоптоз был достоверно повышен у больных сперсистенцией ЦМВ (р < 0,05) и недостоверно – при выявлении аденовирусного29генома.
При энтеровирусной инфекции не получено данных за активациюапоптоза- выявлено лишь повышение концентрации растворимых Fas-рецепторов. При хроническом миокардите выявлен повышенный уровеньапоптоза и нормальный уровень растворимых Fas-рецепторов.Механизмы защиты от апоптоза при энтеровирусной инфекции не ясны.Растворимые Fas-рецепторы можно рассматривать как механизм противодействиярастворимым Fas-лигандам, который приводит к блокаде индукции апоптоза.Нарушение апоптоза может приводит к нарушению элиминации вируса ипролонгированию его репликации с потенциально плохим исходом.
Такимобразом, защита от апоптоза при аутоиммунном миокардите может приводить кснижению массы кардиомиоцитов. Взаимодействие Fas-компонентов может статьновой мишенью терапевтического воздействия при миокардите [22].1.4.4. Патогенетическая связь миокардита с ДКМП и нарушениями ритмасердцаО наличии связи ДКМП с миокардитом свидетельствуют результатыэкспериментальных исследований на животных, обнаружение воспалительныхинфильтратов и персистенции генома кардиотропных вирусов в миокардебольных ДКМП с помощью ЭМБ.
До сих пор не до конца понятны факторы,определяющие развитие тяжелого поражения сердца, обусловленного вируснойинфекцией, при том, что у большинства инфицированных кардиотропнымивирусами клинические проявления заболевания не возникают [6, 243]. ТакпарвоВ19 и HHV6 выявляются в тканях у более чем 70% взрослого населения[143]. Эти вирусы способны к длительной персистенции в организме послеинфекционных заболеваний, перенесенных в детстве [193, 208].
Считается, чтообнаружение их генома в различных тканях у взрослых в большинстве случаевотражает наличие скорее латентной, чем недавно приобретенной инфекции.Реактивация длительно персистирующих инфекционных агентов приводит кпоявлению симптомов заболевания [142, 230].30Длямиокардитахарактерноналичиевоспалительнойклеточнойинфильтрации, интерстициального отека и очагового некроза кардиомиоцитов,чтоприводиткразвитиюзаместительногофиброзаиобусловливаетформирование субстрата электрической нестабильности миокарда и развитиеаритмий [172]. Неоднородность процессов реполяризации и нестабильностьтрансмембранногожелудочковыхпотенциалатахиаритмийзакардиомиоцитовспособствуютразвитиюсчетre-entryилипоявлениямеханизмапатологических очагов автоматизма [35].1.4.5. Особенности клинической картины миокардитаКак отечественные, так и зарубежные авторы указывают на полиморфизммиокардита, непостоянность его отдельных клинических проявлений [14].
Онимогут варьировать от бессимптомных изменений электрокардиограммы (ЭКГ) доразвития кардиогенного шока и внезапной сердечной смерти [162, 186].Н.Р. Палеев выделяет следующие клинические варианты миокардита:малосимптомный,псевдокоронарный,декомпенсационный,аритмический,псевдоклапанный, тромбоэмболический, смешанный; а также четыре вариантатечения: острый миокардит легкого и тяжелого течения, рецидивирующий ихронический миокардит [15].Преходящие изменения ЭКГ, указывающие на вовлечение миокарда, частовозникают при вирусных инфекциях и в основном не сопровождаютсяклиническими проявлениями.
В то же время миокардит может проявлятьсябыстропрогрессирующей сердечной недостаточностью вследствие развитиясиндрома ДКМП [162]. Разнообразие клинических проявлений обусловленоразличнымразмеромзонывоспалительногопоражениямиокардаивыраженностью кардиосклероза [3].При всем многообразии жалоб преобладают быстрая утомляемость,снижение толерантности к физическим нагрузкам, одышка, сердцебиение, боли вобласти сердца, синкопальные состояния [186].
По данным исследованияESETCID одышка отмечалась у 72% больных, боль в грудной клетке у 32%,нарушения ритма сердца у 18% [120].31Могутотмечатьсяпродромальныесимптомывируснойинфекции:лихорадка, миалгии, катаральные явления, явления гастроэнтерита [162].Ихраспространенность у больных с подтвержденным миокардитом варьирует от 10до 80% [32, 86, 176].ОстроеразвитиенеблагоприятныхДКМПявляетсячастымпроявлений миокардита [71].иоднимизнаиболееПо данным двух крупныхисследований диагноз миокардит подтвержден у 9-16% больных с впервыевозникшей ДКМП [90, 112].
При гигантоклеточном миокардите явлениясердечной недостаточности присутствовали в 75% случаев [64].Выделяют фульминантный миокардит, при котором возникают тяжелыенарушениями гемодинамики, требующие применения больших доз вазопрессоровили вспомогательного кровообращения [121].Описаны проявления миокардита, напоминающие острый коронарныйсиндром [24, 223].При этом боль в грудной клетке может сопровождатьсяповышением уровня тропонина в крови, изменениями ЭКГ, характерными дляострой ишемии миокарда (подъем сегмента ST в двух и более смежныхотведениях, инверсия зубца Т, депрессия сегмента ST, патологические зубцы Q)[24].Диагноз миокардита следует предполагать у молодых людей с клиникойострого коронарного синдрома при отсутствии факторов риска ишемическойболезни сердца (ИБС), наличии изменений ЭКГ, характерных для поражения взоне,кровоснабжаемойболееоднойкоронарнойартерией,нарушенийглобальной, а не локальной сократимости левого желудочка [162].Убольныхмиокардитомчастовыявляютсянарушенияритмаипроводимости сердца: впервые возникшие предсердные и желудочковые аритмии,блокады [39].1.4.6.
Основные методы диагностики миокардитаДиагностика и дифференциальная диагностика миокардита до сих пор частовызывает трудности, несмотря на то, что уровень диагностических возможностей32за последние годы значительно вырос. Первые современные международныерекомендации по диагностике и лечению миокардита были опубликованы лишь в2013 г [54] и представляют собой согласованное мнение ведущих европейскихэкспертов.Многоцентровые рандомизированные исследования, на которых можнобыло бы строить рекомендации с более высоким уровнем доказательности, попрежнему отсутствуют. До сих пор отсутствует алгоритм неинвазивнойдиагностикизаболевания,основнойупорделаетсянаморфологическоеподтверждение диагноза.
Однако ЭМБ проводится существенно реже, чем этонеобходимо, и вызывает опасения у кардиологов. Имеется явное несоответствиемежду количеством больных с предполагаемым миокардитом и возможностямивыполнения ЭМБ опытными специалистами (что является необходимымусловием безопасности процедуры).Клинико-лабораторная диагностика.Клиническиекритериидиагностикимиокардитавосновноммалоспецифичны. В то же время некоторые из них, особенно в сочетании друг сдругом, позволяют предполагать диагноз с высокой долей вероятности.Согласно международным рекомендациям по диагностикеи лечениюмиокардита 2013 г предложены следующие клинические критерии диагноза:- боль в грудной клетке, напоминающая ишемическую, или связанная сперикардитом- недавнее (от нескольких дней до 3-х месяцев) появление или нарастаниеодышки в покое или при нагрузке, утомляемости, признаков недостаточностиправого и левого желудочков- длительное сохранение (> 3-х месяцев) или нарастание одышки в покоеили при нагрузке, утомляемости, признаков недостаточности правого и левогожелудочков- необъяснимые нарушения ритма или синкопальные состояния- кардиогенный шокНеобходимо наличие 1 и более из перечисленных симптомов [54].33Эти клинические признаки неспецифичны, они могут быть проявлением какмиокардита, так и другой патологии миокарда (например, генетической), ихдиагностическая значимость в сопоставлении с данными ЭМБ не оценивалась.Известно, что в большинстве случаев (62,5 – 100%) при миокардите имеетсясвязь начала заболевания с перенесенной инфекцией [9, 11].
По даннымисследования Myocarditis Treatment Trial у 59% больных с морфологическиверифицированным активным миокардитом симптомы заболевания появились нафоне ОРВИ или через непродолжительное время после нее [176]. Показано, чтодавность заболевания коррелирует с вероятностью обнаружения признаковмиокардитаприбиопсии:активный/пограничный(согласнодалласскимкритериям, см. ниже) миокардит чаще выявлялся у больных с недавновозникшими симптомами [71].Изменения рутинных лабораторных показателей, в частности, увеличениеСОЭ, лейкоцитоз, повышение уровня СРБ и креатинфосфокиназы (КФК)выявляются лишь у 10-20% больных с морфологически верифицированныммиокардитом[71].Считается,чтотропониныIиTявляются болеечувствительными маркерами повреждения миокарда и используются в качествекритериев диагностики миокардита, однако отсутствие их повышения неисключает диагноз миокардита [21].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
