Диссертация (1140149), страница 8
Текст из файла (страница 8)
et al., 2008).Установлено активное участие CLDN4 в образовании плотных (замыкающих) контактов между эпителиальными клетками дифференцирующегося эндометрия и клетками трофобласта за счет формирования параклеточного барьера, избирательно контролирующего потоки ионов натрия Na+ и хлора Cl- в межклеточном пространстве(Tsukita S., Furuse M., 2000; Friedler S. et al., 2006; Hou J. et al., 2006).По данным P.C. Serafini и соавт. (2009), высокий уровень экспрессии CLDN4 вэндометрии ассоциирован с неудачными попытками ЭКО, на что указывает 10кратное снижение частоты наступление беременности в программах ЭКО у данного контингента женщин по сравнению с женщинами с низким уровнем экспрессииэтого маркера в эндометрии (р<0,01).
По мнению авторов, возможным механизмомснижения частоты успешного завершения циклов ЭКО у женщин с высокой экспрессией CLDN4 в эндометрии служит нарушение межклеточного транспорта веществ с изменением концентрации ионов натрия Na+ и хлора Cl- в межклеточномпространстве за счет увеличения количества CLDN4-содержащих пор. В своей работе авторы также отмечают наибольшую результативность циклов ЭКО(fpregnancy=88% при p=0.035) и наивысшую рождаемость (fbirth=71% при p=0.076) уженщин с низким уровнем экспрессии CLDN4 и высоким накоплением LIF(CLDN4-/LIF+) в эндометрии по сравнению с женщинами других иммуногистохимических подгрупп с CLDN4+/LIF-, CLDN4+/LIF+ и CLDN4-/LIF-. Возможность достижения наибольшего успеха в программах ЭКО лишь при разнонаправленнойэкспрессии CLDN4 и LIF в эндометрии служит подтверждением регулированиясекреции этих маркеров различными, не зависимыми друг от друга механизмами,пусковым моментом которых является достижение определенного баланса междуPR-А и PR-B (Achache H., Revel A., 2006).
Таким образом, имеющиеся в настоящеевремя сведения о роли CLDN4 в процессе имплантации дают возможность использоватьопределение его экспрессии, одновременно с экспрессией LIF, в эндометрии в качествепрогностического маркера эффективности планирующихся циклов ЭКО.Другой группой веществ, участвующих в формировании рецептивного статусаэндометрия, являются интегрины – трансмембранные гликопротеины семейства кле-33точных молекул адгезии, синтезируемые клетками эпителия и стромы эндометрия напротяжении всего менструального цикла (Bielfeld P.
et al., 2003; Thomas K. et al.,2003; Dey S.K. et al., 2004; Achache H., Revel A., 2006). Непосредственное участие впроцессе имплантации принимают 4 вида интегринов – α1β1, αvβ1, α4β1 и αvβ3, одновременная экспрессия которых в эндометриальном эпителии выявляется только с 20по 24 дни цикла (Lessey B.A., 2000).
Они взаимодействуют с гликопротеинами межклеточного матрикса и клеток покровного эпителия, обеспечивая, таким образом,прочное соприкосновение бластоцисты с клетками эндометрия в процессе имплантации (Choudhury S.R., Knapp L.A., 2000). При этом наибольшее значение дляуспешного взаимодействия трофобласта с покровными эпителиоцитами эндометрияимеет интегрин αvβ3, лиганд которого (остеопонтин) экспрессируется на поверхности пиноподий и выполняет здесь роль рецептора для непосредственного присоединения эмбриона (Apparao K. et al., 2001; von Wolff T.M. et al., 2001; Nardo L.G. et al.,2002; Lessey B.A., 2003).
Установлена также коэкспрессия интегринов клетками само-го трофобласта в период «окна имплантации», что, с одной стороны, свидетельствует об их участии в процессах пролиферации и дифференцировки самого эмбриона(Dey S.K. et al., 2004). С другой стороны, это обуславливает плотную адгезию эмбриона на поверхности эндометрия в процессе имплантации благодаря формированию так называемой «модели сэндвича», суть которой заключается в одновременномсвязывании интегринов с онкофетальным фибронектином, секретируемым трофобластом, и остеопонтином, вырабатываемым эндометриальными эпителием(Wang J., Armant D.R., 2002).
Важно отметить, что экспрессия интегринов в эндометрии возрастает под влиянием прогестерона, оказывающего, с одной стороны,прямое стимулирующее действие на экспрессию гена, ответственного за синтезостеопонтина, а с другой – активирующего стимулирующее влияние эпителиальногои гепарин-связывающего эпителиального факторов роста EGF и HB-EGF на синтезинтегринов подгруппы β3 (Lessey B.A., 2003). Определенный вклад в регуляцию экспрессии β3-субъ-единицы интегринов вносит ген семейства homeobox HOXA-10,опосредующий своё влияние через эмбриональную систему интерлейкина-1(DaftaryG.S. et al., 2002).
Последнее, наряду с участием этого гена в регуляции пролиферации клеток стромы, морфогенезе эпителиоцитов эндометрия и процессе созревания34пиноподий, подтверждает его важную роль в развитии рецептивности эндометрия(Bagot C.N. et al., 2001; Bueno-Sanchez J.C. et al., 2006; Tetrault A.M. et al., 2009).У женщин с необъяснимым бесплодием и неудачами ЭКО железы и покровные эпителиоциты эндометрия в лютеиновой фазе цикла выделяют в недостаточном количестве или не выделяют совсем интегрины подгрупп α 4 и β3, реагирующиена компоненты фетальных трофобластов (Thomas K. et al., 2003; Revel A.
et al.,2005; Boomsma C.M. et al., 2009). Следствием этого является неудачная имплантация бластоцисты в результате неполного признания эмбриона материнскими иммунокомпетентными клетками (Tei C. et al., 2003). Поэтому только одновременнаяэкспрессия в эндометрии на 20-24 дни цикла интегринов α4β1, αvβ3, α1β1 и αvβ1 указывает на признание эмбриона материнской иммунной системой и служит предиктором успеха имплантации в программах ЭКО (Thomas K.
et al., 2003; Revel A. etal., 2005; Boomsma C.M. et al., 2009).Помимо цитокинов, среди молекул адгезии, регулирующих маточно-эмбриональные взаимоотношения в процессе имплантации, важную роль выполняют селектины, кадгерины и муцины (Бурлев В.А. и др., 2010; Meseguer M. et al., 2001;Bielfeld P. et al., 2003; Lai T.H. et al., 2005; Achache H., Revel A., 2006).Из числа селектинов наибольшее значение в процессе имплантации имеет Lселектин, обеспечивающий начальный контакт бластоцисты на этапе её оппозициис поверхностными эпителиоцитами эндометрия и запускающий в дальнейшем сигнальный каскад адаптационных изменений эндометрия, способствующих болеестойкой адгезии эмбриона на его поверхности (Rosen S.D., 2004; Lai T.H.
et al.,2005; Achache H., Revel A., 2006; Fukuda M.N., Sugihara K., 2008). Установлениепервичного контакта происходит за счёт взаимодействия L-селектина, локализующегося на клетках трофобласта, с его олигосахаридными лигандами – MECA-79 иHECA-452, экспрессирующимися в наибольшем количестве на мембране и в цитоплазме клеток поверхностного и железистого эпителия эндометрия в период «окнаимплантации» (Бурлев В.А. и др., 2009; Lai T.H. et al., 2005; Foulk R. et al., 2007). Уженщин с дефектами в адгезионной системе селектинов чаще всего отмечаютсянеудачи имплантации и ранние самопроизвольные выкидыши (Wang B.
et al.,2008), а описанные единичные случаи наступления и успешного течения беремен-35ности при низкой экспрессии лигандов L-селектина в эндометрии объясняютсявозможностью ее увеличения в присутствии самого эмбриона (Foulk R. et al., 2007).Среди кадгеринов наиболее изучен Е-кадгерин, представляющий собой трансмембранный гликопротеин, ответственный за реализацию кальций-зависимых межклеточных механизмов адгезии бластоцисты на поверхности эндометрия в процессеимплантации (Achache H., Revel A., 2006). Его экспрессия осуществляется клеткамиэндометрия преимущественно в среднесекреторную фазу цикла при сочетанном воздействии прогестерона и эндометриального кальцитонина, повышающего внутриклеточный уровень кальция (Dominguez F. et al., 2002; Achache H., Revel A., 2006), атакже клетками самого трофобласта, обуславливая его участие в процессах гаструляции, нейруляции и органогенеза эмбриона (Kimber S.J., Spanswick C., 2000).
Снижение образования Е-кадгерина приводит к нарушению межклеточной адгезии приимплантации бластоцисты и формированию врожденных пороков развития эмбриона (Бурлев В.А. и др., 2010).Среди муцинов наибольший вклад в процесс имплантации вносит MUC-1 –высокогликозилированный протеин, входящий в состав гликокаликса на поверхности ресничек покровного эпителия и обеспечивающий, с одной стороны, защитуклеток эндометрия от протеолитического расщепления и воздействия инфекционных агентов, а с другой – являющийся первым участком прикрепления бластоцисты к эндометрию в процессе имплантации (Бурлев В.А.
и др., 2009; Alpin J.D.,2000; Meseguer M. et al., 2001). Экспрессия MUC-1 осуществляется железистымиэпителиоцитами и перигландулярными клетками стромы эндометрия и под влиянием прогестерона максимально возрастает к середине II фазы цикла с последующим ее резким снижением в позднесекреторную фазу. Описанный характер секреции MUC-1 в эндометрии блокирует адгезивные свойства покровного эпителия, заисключением участка экспрессии L-селектин-лиганд, где и происходит прилипаниебластоцисты к поверхности эндометрия (Бурлев В.А. и др., 2009).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
