Диссертация (1140149), страница 7
Текст из файла (страница 7)
В норме открытое «имплантационное окно» на 7-10 дни после пика ЛГ характеризуется низкой пролиферативной активностью железистых эпителиоцитов и28бóльшей части стромы эндометрия с блокировкой в них клеточного цикла, о чемсвидетельствует отсутствие экспрессии белков Р27 и циклина Е в ядрах этих клеток(Кузнецова А.В., 2000; Коваленко В.Л. и др., 2008; Самойлов М.В. и др., 2009; Lessey B.A., 2000).
Однако выявление в цитоплазме части стромальных клеток экспрессии циклина Е свидетельствует о еще продолжающихся в них процессах роста идифференцировки и является отражением важной роли стромы в процессах имплантации и последующего развития беременности (Бессмертная В.С., 2009). При бесплодии на фоне ХЭ экспрессия белков Р27 и циклина Е выявляется как в ядрах, так ив цитоплазме железистых эпителиоцитах и строме эндометрия, что свидетельствуето неадекватности митотических процессов и выраженной функциональной несостоятельности периода «окна имплантации» (Самойлов М.В. и др., 2011).Изменение пролиферативной активности клеток эндометрия на фоне его хронического воспаления обуславливает нарушение в них стероидной рецепции в период «окна имплантации» (Самойлов М.В.
и др., 2011; Казачков Е.Л. и др., 2014; WuD. et al., 2017). Так, нормальный эндометрий в период «имплантационного окна»характеризуется низкой экспрессией ER-α в железах и строме, умеренной экспрессией ER-β в железах и строме и PR в железах, а также выраженной экспрессией PRв строме эндометрия (Кузнецова А.В., 2000). При бесплодии, ассоциированном сХЭ, существенно снижается экспрессия ER, особенно ER-β, как в железах, так и встроме эндометрия, что нарушает нормальную секреторную трансформацию эндометрия и вносит свой вклад в формирование неполноценного «окна имплантации»у данного контингента женщин (Михалева Л.М.
и др., 2017; Lecce G. et al., 2001;Edwards R.G., 2006; Wu D. et al., 2017).Таким образом, состояние эндометрия у пациенток с бесплодием, ассоциированным с ХЭ, характеризуется определенными морфологическими и иммуногистохимическими особенностями, наиболее значимыми из которых являются выявлениеосновных гистологических критериев ХЭ, нарушение стероидной рецепции, изменение поверхностной ультраструктуры, а также изменение пролиферативной активности и регуляции клеточного цикла в клетках эндометрия.291.1.4.
Молекулярные критерии рецептивности эндометрия и их особенности у женщин с бесплодием на фоне хронического эндометрита.С иммуногистохимической точки зрения рецептивность эндометрия представляет собой сложную последовательность сигнальных событий, сводящуюся к приобретению клетками эндометрия адгезивных лиганд при параллельной потере имиингибирующих компонентов, которые могут служить барьером для имплантацииэмбриона (Aplin J.D., 2000). По данным C. Simon и соавт.
(2000), взаимодействие эмбриона со структурами эндометрия в период «окна имплантации» происходит приучастии молекул адгезии, факторов роста и цитокинов, осуществляющих местнуюгуморальную регуляцию процесса имплантации за счет паракринного, аутокринного, интракринного и юкстакринного механизмов. Синтез большинства факторовроста и цитокинов осуществляется эпителиоцитами, макрофагами и лимфоцитамиэндометрия под воздействием прогестерона, проявляющего таким образом контрольиммунологических аспектов имплантации (Cavagna M., Mantese J.C., 2003; BuenoSanchez J.C. et al., 2006). Влиянием факторов роста опосредуются специфическиеизменения количественного и качественного состава субпопуляций лейкоцитов,обуславливающих адекватную материнскую иммуносупрессию с формированием вэндометрии иммунного ответа на внедрение трофобласта (Hess A.P.
et al., 2007).Процесс имплантации начинается с присоединения бластоцисты к покровнымэпителиоцитам эндометрия на верхушке пиноподий, развитие которых ассоциировано с повышением локальной экспрессии лейкемия-ингибирующего фактора LIFи его рецепторов (Aghalanova L. et al., 2003), интегрина αVβ3 (Bowen J.A., Hunt J.S.,2000) и гена семейства homeobox HOXA-10 (Bagot C.N. et al., 2001; Ruiz-Alonso etal., 2012) в среднелютеиновую фазу цикла (Nikas G., Aghalanova L., 2002).LIF является основным молекулярным маркером рецептивности эндометрия и представляет собой высокогликозилированный полипептид семейства интерлейкина-6 с молекулярной массой 45-56 кД и классической для цитокинов структурой из 4 α-спиралей (Kauma S.W., 2000).
Секреция LIF определяется в железах истроме эндометрия в течение всего менструального цикла, причем его содержаниев железистом эпителии значительно возрастает от средней до поздней секреторнойфаз цикла, тогда как концентрация LIF в строме эндометрия не подвергается цик-30лическим изменениям и остается на постоянно низком уровне (Mikolajczyk M. etal., 2003; Emre Seli et al., 2005).Инициирующая роль LIF в процессе имплантации была доказанаС.L. Stewart и соавт. (1992) в исследованиях на мышах, продемонстрировавших неудачную имплантацию эмбрионов у особей, гомозиготных по отсутствию гена LIF,и ее успешность после внесения LIF в качестве гестационного переносчика.
Подтверждением аналогичной функции LIF у человека послужило выявление прямойкорреляционной зависимости между наибольшей экспрессией цитокина и присутствием развитых пиноподий на поверхности эндометрия в период «окна имплантации» (Aghalanova L. et al., 2003). Установлено, что в этот период LIF выделяется ввиде своей трансмембранной формы в полость матки, где и взаимодействует соспецифическими рецепторами LIF-R и gp130, экспрессирующимися на поверхности бластоцисты в максимальном количестве. Активизация LIF-R происходит несколькими сигнальными путями в различных типах клеток, включая JaK/Stat,MAP-Kinase и PI3-kinase, тогда как мембранный рецептор gp130 участвует в активации STAT1-, STAT3- и STAT5b-путей передачи информации (Cheng J.G. et al.,2001). Связывание LIF с активированными LIF-R индуцирует гетеродимеризацию сцепочкой мембранных рецепторов gp130, участвующих в секреторной трансформации железистого эпителия в период наибольшей рецептивности эндометрия(Dimitriadis E.
et al., 2007). После погружения эмбриона в покровный эпителий идостижения им стромы эндометрия запускается синтез цитокинов интерлейкина-1(IL1), ФНО-α и ФНО-β, индуцирующих дальнейшую секрецию LIF стромальнымиклетками (Sherwin J.R. et al., 2002).Несмотря на обнаружение максимального уровня LIF в среднесекреторнуюфазу цикла, прямых доказательств стимулирующего влияния прогестерона на егоэкспрессию не выявлено (Danielsson K.G. et al., 1997; Conneely O.M. et al., 2002;Hombach-Klonisch S.
et al., 2005). На сегодняшний день установлена индуцирующая роль IL1α, ФНО, активина А, тромбоцитарного, трансформирующего и эпителиального факторов роста в продукции LIF и его рецепторов клетками стромы эндометрия, тогда как интерферон-γ оказывает ингибирующее воздействие на синтезLIF (Perrier d’Hauterive S. et al., 2005).
Высказывается предположение об участииэмбриона в экспрессии LIF клетками эндометрия посредством hCG-секреции и31синтеза инсулиноподобных факторов роста 1 и 2 IGF-1 and IGF-2 (Perrierd’Hauterive S. et al., 2004).У женщин с бесплодием наблюдается снижение уровня LIF в «окно имплантации», причем может выявляться как недостаток синтеза этого цитокина на протяжении всего менструального цикла, так и отсутствие динамического возрастанияконцентрации LIF в секреторную фазу на фоне его избытка в фазу пролиферации(Казачков Е.Л.
и др., 2014; Aghajanova L., 2004; Tsai H.D. et al., 2000). Точное определение уровня экспрессии LIF клетками эндометрия осуществляется при постановке иммуногистохимической реакции со специфическими антителами к LIF, однако косвенная оценка продукции LIF возможна на основании определения егоконцентрации в цервикальной слизи и смывах эндометрия. Так, выявленные на 26день цикла снижение продукции LIF в эндометриальных смывах на фоне повышения его концентрации в цервикальной слизи выше 45 пг/мл сочетались с безуспешной имплантацией в следующем цикле ЭКО у этих женщин (Hambartsoumian E.,2002; Ledee-Bataille N.
et al., 2002). Помимо снижения уровня LIF, у женщин с необъяснимым бесплодием определяется значительное уменьшение экспрессии егорецепторов, преимущественно gp130 и pSTAT3, в железистом эпителии эндометрияв период «имплантационного окна» (Cheng J.G. et al., 2001; Dimitriadis E. et al.,2007). В основе описанных изменений секреции LIF и его рецепторов у некоторыхженщин с бесплодием и неудачами ЭКО лежат мутации в кодирующей областиLIF-гена, находящегося в 12 локусе короткого плеча 22 хромосомы (Steck T. et al.,2004). В целом работы в этом направлении находятся на начальном этапе и проведение дальнейших исследований в этой области имеет значительный интерес длянауки и практики.С экспрессией LIF в эндометрии в середину II фазы цикла тесно связано образование других медиаторов имплантации – клаудинов CLDNs.
Последние представляют собой трансмембранные белки с молекулярной массой 20-27 кДа, участвующие в полноценной секреторной трансформации эндометрия на протяжениименструального цикла (Tsukita S., Furuse M., 2000; Giudice L.C., 2003; Dietrich K. etal., 2007). Ведущая роль в имплантации эмбриона у человека отводится клаудину 4CLDN4, экспрессия мРНК которого в эндометрии обнаруживается преимущественно в средне-секреторную фазу менструального цикла в период предполагаемого32«окна имплантации» (Carson D.S. et al., 2002; Kao L.C. et al., 2002; Riesewijk A. etal., 2003), тогда как экспрессия самого белка на протяжении всей лютеиновой фазыцикла остается на низком уровне или полностью отсутствует (Pan X.Y.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
