Диссертация (1140149), страница 37
Текст из файла (страница 37)
В случае идентификации возбудителя в полости матки показано проведение этиотропной противовоспалительной терапии с учетомчувствительности выявленных микроорганизмов к антибактериальным и противовирусным препаратам.Схема 3. Тактика ведения женщин с бесплодием и неудачными программами ЭКО, ассоциированными с ХЭНеудачные попыткиЭКО в анамнезеПайпель-биопсия эндометрия на 7-10 д.м.ц.с гистологическим исследованиеместь ХЭИнфекционныйскринингСтерильныепосевы эндометрияВыявление возбудителя в полости маткиОпределениев крови АЭАТУровень АЭАТ<210 Ед/млУровень АЭАТ210-265 Ед/млУровень АЭАТ>265 Ед/млнет ХЭПайпель-биопсияэндометрияна 18-24 д.м.ц.
сИГХ-исследованиемУЗИ органовмалого тазана 18-24 д.м.ц.М-эхо <8 ммВысокая экспрессияCD16, и CD20 на фоненизкой экспрессиииCD56 и HLA-DRIIВысокаяэкспрессияCD16, CD20, CD56и HLA-DRIIв эндометрииЭтиотропнаяпротивовоспалительнаятерапияЖенскоебесплодиеИммуномодулирующаятерапияДопплерографиясосудов маткина 18-24 д.м.ц.М-эхо >8 ммНормальныйкровоток вматочныхартерияхфизиотерапияСнижениекровотокав базальныхи спиральныхартерияхматкиАнтиоксидантная ифизиотерапияКонтроль УЗИ органовмалого таза на 18-24 д.м.ц.М-эхо <8 ммМ-эхо >8 ммКонтроль допплерографиисосудов матки на 18-24 д.м.ц.Нормальный кровотокв артериях маткиПайпель-биопсия эндометрия на 18-24 д.м.ц.
с морфологической и ИГХоценкой его рецептивностиСниженнаярецептивностьНормальнаярецептивностьгормонотерапияфизиотерапияОбследование женщин с бесплодием и/или неудачами ЭКО согласно приказу №107н МинздраваРФ173При получении «стерильных» смывов из полости матки с целью определениявозможного аутоиммунного генеза ХЭ показано выполнение иммунологическогоисследования с количественным определением в периферической крови у пациенток с бесплодием АЭАТ. При этом выявление уровня АЭАТ выше верхнего пороговогозначения, равного 265 Ед/мл, свидетельствует о наличии аутоиммунногокомпонента ХЭ и является показанием к проведению иммуномодулирующей терапии у данного контингента женщин.
Количество АЭАТ в крови меньше нижнегопорогового значения в 210 Ед/мл ассоциировано с отсутствием аутоиммунногокомпонента ХЭ и служит поводом для перехода к следующему этапу обследованияженщин с бесплодием на фоне ХЭ.Наиболее сложным в диагностическом плане является выявление уровняАЭАТ в количестве от 210 до 265 Ед/мл, указывающего лишь на высокую вероятность наличия аутоиммунного компонента ХЭ и требующего проведения дополнительного иммуногистохимического исследования эндометрия в период «окна имплантации». С этой целью в эндометрии, полученном путем его аспирационнойбиопсии на 18-24 день менструального цикла, проводят количественную оценкуэкспрессии молекулярных маркеров воспаления CD16, CD20, CD56 и HLA-DRII путемподсчета при световой микроскопии в нескольких полях зрения количества клетокэндометрия, экспрессирующих эти маркеры.
Выявленная при этом высокая экспрессия в эндометрии CD16, CD20, CD56 и HLA-DRII (более 10 клеток в поле зрения)подтверждает наличие ХЭ с аутоиммунным компонентом с признаками активациипроцесса и служит показанием к проведению иммуномодулирующей терапии. Сдругой стороны, одновременное обнаружение в эндометрии высокой экспрессииCD16 и CD20 (более 10 клеток в поле зрения) на фоне незначительного количестваCD56- и HLA-DRII-позитивных клеток (менее 10 клеток в поле зрения) подтверждает верифицированный ранее ХЭ вне обострения без аутоиммунного компонента иявляется основанием для проведения физиотерапевтического лечения.Обязательным у пациенток с бесплодием, ассоциированным с ХЭ, являетсяпроведение ультразвукового исследования органов малого таза в период предполагаемого «окна имплантации». Учитывая тот факт, что гипоплазия эндометрияможет быть следствием его гипоперфузии, выявление по данным УЗИ на 18-24день цикла толщины М-эхо менее 8 мм требует проведения допплерографического174исследования сосудов матки в этот же период менструального цикла.
При этом вслучае выявления сниженного кровотока в магистральных ветвях маточных артерий и неравномерной маточной перфузии показано сочетанное проведение антиоксидантной терапии и физиолечения в течение 1-3 менструальных циклов. Критериями окончания антиоксидантной терапии ХЭ являются достижение толщины Мэхо 8 мм и более по данным УЗИ и/или восстановление показателей кровотока поданным допплерографии на 18-24 день менструального цикла.
Повторное выявление гипоперфузии матки и гипоплазии эндометрия менее 8 мм во II фазу цикла после окончания курсов антиоксидантной терапии и физиолечения служит показанием к проведению повторных курсов лечения со сменой антиоксидантного препарата и режима физиотерапии. С другой стороны, толщина М-эхо более 8 мм и нормальный кровоток во всех ветвях маточных артериях на 18-24 день цикла при первичном их определении нивелируют показания к проведению антиоксидантной терапии и сохраняют их для выполнения физиотерапевтических процедур.Заключительным и наиболее важным этапом в обследовании женщин с бесплодием, ассоциированным с ХЭ, является оценка рецептивности эндометрия впериод предполагаемого «окна имплантации», позволяющая получить информацию о готовности эндометрия к нидации эмбриона.
Показанием к исследованиюрецептивности эндометрия у этих пациенток служит выявление стойкой гипоплазии эндометрия менее 8 мм во II фазу менструального цикла, не поддающейся медикаментозной коррекции даже после окончания курсов антиоксидантной терапиии физиолечения с полным восстановлением маточной перфузии до нормальныхзначений. Материал для исследования получают посредством аспирационнойбиопсии эндометрия на 18-24 день менструального цикла и подвергают гистологическому и иммуногистохимическому исследованиям с оценкой морфологических имолекулярных критериев рецептивности эндометрия.Важно подчеркнуть, что к основным морфологическим критериям снижениярецептивности эндометрия у пациенток с бесплодием, ассоциированным с ХЭ, относятся отставание секреторной трансформации эндометрия от фазы менструального цикла и нарушение его ультраструктуры со значительным уменьшением количества зрелых пиноподий на апикальной поверхности клеток покровного эпителия.
Определение иммуногистохимических маркеров рецептивности эндометрия у175данного контингента женщин выявляет снижение экспрессии ER и PR, LIF иCLDN4 в основном в поверхностных структурах эндометрия, подтверждая на молекулярном уровне его низкую имплантационную способность и крайне низкую прогностическую результативность программ ЭКО у подобного контингента женщин.Так, при нормальных морфологических и молекулярных параметрах рецептивности эндометрия по результатам проведенного исследования у пациенток сбесплодием на фоне ХЭ показано выполнение сеансов физиотерапии.В случае выявления сниженной рецептивности эндометрия у женщин с бесплодием на фоне ХЭ показано проведение циклической гормональной терапии втечение 1-3 менструальных циклов с ежемесячным ультразвуковым контролемтолщины и структуры эндометрия во 2 фазе цикла.
Контроль морфологических имолекулярных критериев рецептивности эндометрия целесообразно проводитьтолько в случае сохраняющейся после завершения 3 циклов гормонотерапии стойкой гипоплазии эндометрия менее 8 мм при отсутствии даже частичной положительной динамики на фоне проведенного лечения. При сохранении контрольныхпараметров рецептивности эндометрия на исходном уровне целесообразно ставитьвопрос о привлечении к вынашиванию беременности суррогатной матери, однако вкаждом конкретном случае необходима индивидуальная оценка сложившейся ситуации с учетом всего комплекса факторов, влияющих на результативность ЭКО.Таким образом, согласно разработанному нами лечебно-диагностическому алгоритму ведения женщин с бесплодием на фоне ХЭ показаниями для проведенияотдельные видов терапии этого заболевания, проводимых на этапе прегравидарнойподготовки перед планируемой программой ЭКО, являются:- противовоспалительная этиотропная терапия проводится только в случае выявления возбудителя в полости матки с учетом чувствительности выявленных микроорганизмов к антибактериальным и противовирусным препаратам;- иммуномодулирующая терапия показана при выявлении в сыворотке кровиуровня АЭАТ больше 265 Ед/мл или в случае определения в эндометрии высокойэкспрессии CD16, CD56 и HLA-DRII на 18-24 день цикла;- физиотерапия проводится при определении в эндометрии высокой экспрессии CD16 и CD20 на фоне незначительного количества CD56- и HLA-DRIIпозитивных клеток на 18-24 день цикла, при толщине эндометрия более 8 мм на 18-17624 день цикла, при снижении толщины эндометрия менее 8 мм и нормальных показателях маточного кровотока на 18-24 день цикла, а также в случае выявления нормальной рецептивности эндометрия у пациенток с его гипоплазией менее 8 мм инормальных показателях кровотока в маточных артериях на 18-24 день цикла;- антиоксидантная терапия в сочетании с физиолечением проводится при выявлении сниженного кровотока в маточных артерия и ее ветвях у пациенток с гипоплазией эндометрия менее 8 мм на 18-24 день цикла;- гормонотерапия показана в случае снижения рецептивности эндометрия упациенток с его гипоплазией менее 8 мм при нормальных показателях кровотока вматочных артериях на 18-24 день цикла.Применение разработанного нами лечебно-диагностического алгоритма у пациенток с бесплодием, ассоциированным с ХЭ, перед планируемой ими программой ЭКО позволит не только более глубоко понять причину ненаступления беременности в каждом конкретном случае, но и провести патогенетически обоснованную прегравидарную подготовку женщин с учетом выявленных у них на этапе обследования индивидуальных проявлений ХЭ.
Последнее позволяет рассчитыватьна повышение частоты наступления клинической беременности и частоты живорождения у пациенток с ХЭ в программе ЭКО.177ВЫВОДЫ Наиболее клинически значимыми анамнестическими факторами, предрасполагающими к формированию бесплодия у пациенток с ХЭ, являются: самопроизвольные прерывания беременности, многократные искусственные прерываниябеременности с вроки до 22 недель, преждевременные роды, послеродовые ипостабортные осложнения воспалительной природы, раннее начало половойжизни, длительное (более 5 лет) использование внутриматочных средств контрацепции, высокая частота многократно проведенных внутриматочных вмешательств, сочетанные 2 и более ИППП, ВЗОМТ – вагинит, цервицит, сальпингоофорит и острый эндометрит. Длительность течения ХЭ коррелирует с высокой частотой развития бесплодия,что находит свое отражение в достоверной разнице продолжительности течения заболевания с момента его морфологической верификации у пациенток сбесплодием и у женщин с сохраненной фертильностью, составляя в среднем5,5±0,06 лет и 2,4±0,07 года, соответственно. У 82,8% пациенток с бесплодием, ассоциированным с ХЭ, отмечается неравномерная маточная перфузия с выраженным снижением кровотока в базальныхартериях субэндометриального слоя и спиральных артериях эндометрия в отличие от фертильных женщин с ХЭ, где указанные нарушения встречаются в14,3% случаев, что обуславливает важность проведения допплерометрическогоисследования у женщин с бесплодием на фоне ХЭ с последующей коррекциейвыявленных гемодинамических нарушений еще на этапе проведения прегравидарной подготовки перед планированием программы ЭКО. Бесплодие у женщин с ХЭ обусловлено нарушением рецептивности эндометрия, характеризующимся следующими морфологическими критериями в период «окна имплантации»: неполноценной секреторной трансформацией эндометрия с несоответствием его структуры фазе менструального цикла, уменьшением количества зрелых пиноподий на апикальной поверхности эпителиоцитов, а также изменениями соединительной ткани в виде очаговой лимфоплазмоцитарной инфильтрации и фиброза стромы эндометрия.178 Молекулярными критериями нарушения рецептивности эндометрия у женщин сбесплодием, ассоциированным с ХЭ, являются: снижение экспрессии ER и PR вжелезах и строме эндометрия с повышением прогестерон-эстрогенового соотношения PR/ERα в его строме, резкое снижение экспрессии LIF в клетках железистого эпителия и на поверхности пиноподий, низкое накопление CLDN4 вклетках покровного эпителия и в основании пиноподий. Среди пациенток с бесплодием, ассоциированным с ХЭ, в 90,6% случаев выявляется аутоиммунным компонентом данного заболевания, характеризующийсядлительным (более 5 лет) течением и наличием морфологических и молекулярных критериев нарушения рецептивности эндометрия, в отличие от женщин ссохраненной на фоне ХЭ фертильностью, где данный показатель отмечаетсятолько в 3,6% случаев. Установлены корреляционные связи сильной и умеренной интенсивности между клинически значимыми анамнестическими факторами, длительностью течения ХЭ, морфологическими и молекулярными критериями нарушения рецептивности эндометрия, а также сывороточным уровнем АЭАТ у пациенток сбесплодием, развившимся на фоне ХЭ. Клиническое значение определения структурно-функциональных и молекулярных особенностей рецептивности эндометрия при ХЭ заключается в разработкепатогенетически обоснованного подхода к тактике ведения женщин с бесплодием и неудачными попытками ЭКО на этапе проведения у них прегравидарной подготовки перед планированием методов ВРТ (схема 3).179ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ1.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
