Диссертация (1140149), страница 2
Текст из файла (страница 2)
В дальнейшем, при длительном теченииХЭ, происходящие в эндометрии иммунологические изменения (патологическаялимфогистиоплазмоцитарная инфильтрация стромы, изменение фенотипическогосостава клеток и соотношения цитокинов Th1- и Th2-типов) сами начинают выступать в качестве этиологического фактора нарушения процессов имплантации и развития хориона с последующим формированием у женщин бесплодия аутоиммунного генеза (Сидельникова В.М., 2002; Disep B. et al., 2002; Macklon N.S.
et al.,2002; Sharkey A.M., Smith S.K., 2003).Существенный вклад в развитие бесплодия у пациенток с ХЭ вносит нарушение поверхностной ультраструктуры эндометрия в период предполагаемого «окнаимплантации», выражающееся либо практически в полном отсутствии пиноподийна поверхности клеток покровного эпителия, либо в их немногочисленности снахождением на начальных стадиях развития (Бессмертная В.С., 2009; Самойлов М.В. и др., 2009; Acosta A.A. et al., 2000).Кроме этого, длительное течение ХЭ сопряжено с изменением активностипролиферации и апоптоза клеток, ослаблением ангиогенеза и замедлением регенерации ткани, что значительно нарушает ангиоархитектонику эндометрия с последующим склерозированием его структур (Кузьмичев Л.Н., 2002; Потапнев М.П.,2002; Михнина Е.А.
и др., 2003; Коваленко В.Л. и др., 2008; Сухих Г.Т., Шуршалина А.В., 2010; Muller M.D. et al., 2000; Gordon J.D., Speroff L., 2002).В свою очередь, изменение пролиферативных и регенераторных процессов вэндометрии при ХЭ сопровождается развитием выраженного клеточного и медиаторного дисбаланса, лежащего в основе повреждения рецепторного аппарата слизистой оболочки тела матки на тканевом уровне (Бессмертная В.С. и др., 2007). Последнее проявляется в изменении количественного соотношения активно функционирующих стероидных рецепторов в эндометрии и неполноценной его секреторной7трансформации даже при относительно нормальном сывороточном уровне половых гормонов, что приводит к изменению процессов имплантации и плацентациии, как следствие, к неудачам ЭКО (Кузнецова А.В., 2000; Побединский Н.М.
и др.,2000; Кострова Е.В., 2007; Gordon J.D., Speroff L., 2002).Описанные выше морфологические и иммуногистохимические особенностиэндометрия при ХЭ лежат в основе изменения его функциональной активности, чтоимеет определяющее значение для инвазии бластоцисты в период «окна имплантации». В связи с этим у женщин с бесплодием и неудачными попытками ЭКО важноне только диагностировать наличие ХЭ, но и дать оценку рецептивности эндометрия в период «имплантационного окна». Полученные сведения могут служить основанием для разработки новых подходов к оптимизации созревания эндометрия сдостижением структурно-функционально полноценного «окна имплантации» с целью улучшения результатов лечения бесплодия методами ВРТ.С учетом вышеизложенного были сформулированы цель и задачи настоящегодиссертационного исследования.Цель исследования: определить клиническое значение структурно-функциональных и молекулярных особенностей рецептивности эндометрия при ХЭ у женщин с бесплодием и неудачными попытками ЭКО в анамнезе.Для реализации поставленной цели были определены задачи исследования:1.выявить наиболее значимые клинические факторы риска развития и прогрессирования ХЭ у женщин с бесплодием и неудачами ЭКО в анамнезе;2.оценить характер маточной перфузии у пациенток с бесплодием, ассоциированным с ХЭ, путем изучения допплерографических особенностей кровотока вмелких ветвях маточных артерий во II фазе менструального цикла;3.определить основные морфологические критерии рецептивности эндометрияпри ХЭ у женщин с бесплодием путем морфологической оценки ультраструктуры эндометрия (количества и степени зрелости пиноподий) и соответствия егоразвития фазе менструального цикла в период «окна имплантации»;4.оценить иммуногистохимические особенности эндометрия в период «окна имплантации» у женщин с бесплодием, ассоциированным с ХЭ, путем изученияэкспрессии маркеров хронического воспаления CD16, CD20, CD56, HLA-DRII,TLRs2,4,9 и маркеров рецептивности ER и PR, LIF, CLDN4;85.определить корреляционные взаимосвязи между клиническими, морфологическими и иммуногистохимическими показателями у женщин с бесплодием и неудачами в программах ВРТ, ассоциированными с ХЭ;6.выявить прогностически значимые морфологические и молекулярные маркерырецептивности эндометрия, позволяющие оценить риски развития бесплодия инеэффективных попыток ЭКО у пациенток с ХЭ;7.разработать научно-обоснованный подход к тактике ведения женщин с бесплодием и неудачами в циклах ЭКО на фоне ХЭ с учетом выявленных клиникоморфологических и молекулярных особенностей рецептивности эндометрия.Объект и предмет исследованияОбъектом исследования в диссертационной работе выбрано нарушение репро-дуктивной функции в виде бесплодия и неудачных попыток ЭКО у женщин с морфологически верифицированным ХЭ.Предметом исследования диссертации является рецептивность эндометрия уженщин с бесплодием, ассоциированным с ХЭ.
Изучение рецептивности основанона оценке морфологических и молекулярных критериев структурно-функционального состояния эндометрия на 18-24 день цикла, позволяющих судить о полноценности «окна имплантации» для инвазии и развития эмбриона.Научная новизнаВ диссертации впервые выявлены наиболее значимые клинические факторы,предрасполагающие к развитию бесплодия на фоне ХЭ, что позволило выделитьсреди пациенток с ХЭ группу высокого риска по развитию у них бесплодия.На основании результатов иммунологического исследования периферическойкрови и иммуногистохимического исследования эндометрия установлен аутоиммунный характер длительно текущего ХЭ, приводящего к развитию бесплодия инеудачам в программах ВРТ.
Данный факт позволил внести принципиальные коррективы в прегравидарную подготовку пациенток с ХЭ перед программой ЭКО.В работе впервые определены морфологические и иммуногистохимическиемаркеры нарушения рецептивности эндометрия при ХЭ, лежащие в основе развитиябесплодия и неудач в циклах ВРТ вследствие нарушения циклической трансформации эндометрия с формированием неполноценного «окна имплантации».9В качестве обобщающего результата выполненной работы определены объемобследования и лечебная тактика у пациенток с ХЭ и бесплодием на этапе подготовки к проведению планируемой программы ЭКО.Положения, выносимые на защиту:1. Клинико-анамнестические факторы и длительность течения ХЭ предрасполагают к развитию ассоциированного с ним бесплодия;2.
ХЭ, ассоциированный с бесплодием и неудачами ЭКО, как правило, имеетаутоиммунный генез и характеризуется определенными анамнестическими,клиническими, морфологическими и иммуногистохимическими особенностями;3. Нарушение имплантационной способности эндометрия при ХЭ у пациенток сбесплодием обусловлено детерминированными морфологическими и молекулярными изменениями рецептивности эндометрия;4. Неравномерная маточная перфузия, развивающаяся у пациенток с бесплодиемна фоне ХЭ, требует обязательной коррекции до проведения программ ЭКО;5.
Тактика ведения пациенток с бесплодием на фоне ХЭ должна базироваться навыявлении клинико-морфологических и молекулярных критериев функциональной способности эндометрия.Теоретическая и практическая значимость результатов исследованияПолученные результаты исследования легли в основу разработанного подходак тактике ведения женщин с ХЭ и бесплодием, раскрывающего поэтапное выявление аутоиммунного генеза ХЭ, особенностей маточной перфузии и маркеров рецептивности эндометрия и отражающего проведение патогенетически обоснованной терапии ХЭ в каждом конкретном случае.Учет маркеров рецептивности эндометрия у пациенток с ХЭ позволяет нетолько прогнозировать эффективность предстоящих программ ЭКО, но и можетбыть использован в качестве способа мониторирования имплантационной способности эндометрия после завершения лечения ХЭ перед началом цикла ЭКО.Личный вклад автора в исследованииОсновой вклад в выбор темы диссертационного исследования, получение,анализ и обобщение результатов работы принадлежат лично автору.
Непосредственное участие автора на всех этапах проведенного исследования – от постановки цели и задач до их практической реализации с последующим обобщением и об-10суждением полученных результатов в научных публикациях и докладах – обуславливает его определяющую роль в создании данного научного труда.Апробация результатов исследованияОсновные результаты диссертации были доложены и обсуждены на V и VIМеждународных конгрессах по репродуктивной медицине (Москва, 2011, 2012);ХХV и ХХVI Международных конгрессах «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний» (Москва, 2012, 2013); XX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2013); XIII Всероссийскомнаучном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2013).Апробация работы прошла на совместной научной конференции кафедрыакушерства и гинекологии №1 и кафедры патологической анатомии им.
акад.А.И. СтруковалечебногофакультетаФГАОУВОПервыйМГМУим.И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченоский Университет) 28 марта 2018 года.Внедрение результатов исследования в практикуРезультаты исследования и разработанные на их основании рекомендациивнедрены в практическую деятельность клинических баз кафедры акушерства игинекологии № 1 лечебного факультета Первого МГМУ имени И.М. Сеченова (зав.кафедрой – д.м.н., профессор А.И. Ищенко).ПубликацииПо теме диссертационного исследования опубликовано 12 печатных работ, втом числе 7 работы в журналах, рецензируемых ВАК.Структура и объем работыДиссертация изложена на 224 страницах печатного текста и состоит из введения, 4 основных глав, включающих в себя обзор литературы, описание материалови методов исследования, описание результатов настоящего исследования с их последующим обсуждением, а также заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Текст иллюстрирован 28 таблицами, 36 рисунками 3схемами.
Библиографический указатель содержит 477 источника литературы, 159из которых – отечественных и 318 – иностранных авторов.11ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ЭТИОЛОГИИ, ПАТОГЕНЕЗЕ, КЛИНИЧЕСКОЙ КАРТИНЕ, ДИАГНОСТИКЕ И ПОДХОДАХ КТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОГО ЭНДОМЕТРИТА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).1.1. Современные аспекты этиопатогенеза хронического эндометрита.1.1.1. Этиологические особенности хронического эндометрита в современных условиях.Как отдельная нозологическая форма ХЭ был выделен в Международной статистической классификации болезней, травм и причин смерти IX пересмотра в1975 году. Возможность существованияХЭ былаубедительнодоказанаБ.И. Железновым (1977; 1983), установившим в своём исследовании вовлечение ввоспалительный процесс не только отторгающегося во время менструации функционального, но и неотторгающегося базального слоёв эндометрия.
Позднее Л.А.Марченко (1997) уточнил, что десквамации во время менструации подвергаютсякомпактный и небольшая часть спонгиозного слоя, и лишь местами возможно отторжение всего функционального слоя, что позволило рассматривать эндометрий вкачестве субстрата для персистенции инфекции.Внедрение современных молекулярных и гистохимических методов исследования, расширение диагностических возможностей по выявлению возбудителей вэндометрии подтвердили сформулированное ранее представление о роли микробных агентов в развитии ХЭ. На сегодняшний день ХЭ рассматривается как клинико-морфологический синдром, при котором вследствие персистирующего повреждения эндометрия инфекционным агентом возникают вторичные морфологические и функциональные изменения, нарушающие циклическую биотрансформациюи рецептивность слизистой оболочки полости матки (Шуршалина А.В., 2007).Распространенность ХЭ, по данным разных авторов, варьирует от 0,2-10 до73-85% (Корнеева И.Е., 2001; Баранов В.Н., 2002; Сидельникова В.М., 2002; АлеевИ.А., 2005; Котиков А.Р.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
