Диссертация (1140149), страница 11
Текст из файла (страница 11)
Сложности ультразвуковой визуализации существуют и относительно синехий полости матки, которыеостаются недиагностированными у каждой третей пациентки с гипопластическимХЭ (Cholkeri-Singh A. et al., 2015).Таким образом, лишь совокупная оценка эхографических, гистероскопическихи морфологических признаков ХЭ позволяет получить наиболее точную информацию о наличии ХЭ, даже в случаях «неполной гистологической картины ХЭ» и«остаточных проявлений ХЭ».В заключение обсуждения диагностических признаков ХЭ необходимо остановиться на молекулярных особенностях эндометрия, обусловленных вызвавшим воспаление микробным агентом.
Хорошо известно, что первичный контакт микроорганизмов с эндометрием приводит к активации системы врожденного иммунитета иразвитию быстрого иммунного ответа против вторгшегося патогена (Wira C.R.,45Fahey J.V., 2004; Horne A.W. et al., 2008). При этом пусковым механизмом активации системы врожденного иммунитета является идентификация образраспознающими рецепторами (patternrecognition receptors – PRRs) эндометрия постоянно присутствующих в структуре большинства микробных агентов так называемых патоген-ассоциированных молекулярных образов (pathogen-associated molecular patterns– PAMPs), представляющих собой липополисахариды, липопротеины, пептидогликаны, олигосахариды, липоарабиноманнан, нуклеиновые кислоты и др. (АхматоваН.К., Киселевский М.В., 2008; Gewirtz A.T.
et al., 2001; Medzhitov R., Jr. JanewayC.A., 2002; Yuan Q., Walker W.A., 2004; Wira C.R. et al., 2005; Nasu K., Nahara H.,2010). Из выявленных в настоящее время у человека PRRs наиболее значимыми являются Толл-подобные рецепторы (Toll-like receptors, TLR), представляющие собойтрансмембранные протеины с богатыми лейцином экстрацеллюлярными доменами(Макаров О.В.
и др., 2007; Лебедева О.П. и др., 2009; Medzhitov R., Jr. Janeway C.A.,2002; Beutler B., 2004). На сегодняшний день у человека выявлена экспрессия 10 типов TLRs, обладающих структурной общностью и сходными механизмами действия(Akira S., Takeda K., 2004). Экспрессия TLRs в эндометрии осуществляется на поверхности эпителиоцитов и фибробластов стромы (TLR1-9), эндотелиоцитов кровеносных сосудов (TLR1,5) и натуральных клеток-киллеров (TLR2-4, 6-9) (Hemmi H.A. etal., 2000; Hayashi F. et al., 2001; Alexopoulou L.
et al., 2002; Kirschning C.J., SchumannR.R., 2002; Diebold S.S. et al., 2004; Heil F. et al., 2004) и носит гормонозависимыйхарактер, достигая своего пика в секреторную фазу цикла (Warati M. et al., 2000;Young S.L. et al., 2004; Aflatoonian R. et al., 2007; Lin Z. et al., 2009).Каждый из TLRs связывается со своим специфическим лигандом, благодарячему самостоятельно или в комплексе с другими TLRs участвует в идентификацииконкретного возбудителя инфекционного процесса женской половой системы(Haynes L.M. et al., 2001; Rakoff-Nahoum S. et al., 2004; Strober W., 2004; Sen G.C.,Sarkar S.N., 2005). Так, TLR2 и TLR4 способны распознавать грам-положительные играм-отрицательные бактерии и грибы (Kurt-Jones E.A.
et al., 2000; Bieback K. et al.,2002; Kirschning C.J., Schumann R.R., 2002; Rassa J.C. et al., 2002; Gantner B.N. et l.,2003; Takeda K. et al., 2003; Ju J. et al., 2014), в том числе Chlamydia trachomatis(Ohashi K. et al., 2000; O’Connell C.M. et al., 2006), Neisseria gonorrhoeae и Candidaalbicans (Netea M.G. et al., 2004). Гетеродимерные комплексы TLR2 с TLR1 и TLR646участвуют в выявлении микоплазм (Alexopoulou L. et al., 2002; Kirschning C.J.,Schumann R.R., 2002; Hombach-Klonisch S. et al., 2005; Shimizu T. et al., 2004; 2005;2008), тогда как комплекс TLR1+TLR2 способен распознавать Staphylococcus aureusи Treponema maltophylum (Krutzik S.R. et al., 2003; Akira S., 2004; 2006). Благодарясродству к липополисахаридам клеточной стенки, TLR4 участвует в идентификациибольшинства простейших (Gazzinelli R.T. et al., 2004; Hirata T.
et al., 2007; Ju J. et al.,2014), а TLR5 – в выявлении проникающих через эпителий бактерий, чему способствует его свойство распознавать флагеллин жгутиковых бактерий (Loke Y., King A.,2000; Gewirtz A.T. et al., 2001; Hayashi F. Et al., 2001). Важно отметить, что присутствие в половых путях даже здоровых женщин условно-патогенных микроорганизов, постоянно раздражающих TLRs на поверхности эпителиоцитов эндометрия,приводит к формированию их устойчивости к липополисахаридам внешней мембраны комменсалов (Kobayashi K.S., Flavell R.A., 2004; Otte J.M.
et al., 2004). Механизмами развития подобной толерантности TLRs являются активация синтеза ингибиторов TLRs – Tollip, IRAK-M или SOCS-1 (Loke Y., King A., 2000; Abreu M.T. et al.,2001) и неспособность самих комменсалов проникать через апикальную поверхность эпителиоцитов к их базальной мембране, где и экспрессируются TLRs(Gewirtz A.T. et al., 2001; Strober W., 2004).В формировании противовирусного иммунного ответа основная роль принадлежит TLR3, способному распознавать двухцепочечную РНК вирусов и простейших,а также активироваться под действием комплиментарной мРНК, синтезируемой прирепликации у ДНК-содержащих вирусов, или мРНК хозяина, выделяющейся из клеток макроорганизма при их распаде (Medvedev A.E.
et al., 2002; Takeda K. et al.,2003; Kurt-Jones E.A. et al., 2004; Bowie A.G., Haga I.R., 2005). TLR3 участвует видентификации ВПГ, ВПЧ, ЦМВ, вирусов гепатитов B и С и ВИЧ (Kariko K. et al.,2004; Aksoy E. Et al., 2005; Andersen J.M. et al., 2006; Eriksson M. et al., 2006; HerbstKralovetz M.M. et al., 2008). Определенный вклад в формирование противовирусногоиммунитета против ВПГ и ЦМВ вносит TLR2 (Kirschning C.J., Schumann R.R., 2002;Compton T. et al., 2003; Kurt-Jones E.A. et al., 2004), TLRs7,8 способны распознаватьодноцепочечную РНК ВИЧ и вируса инфлюэнцы (Crozat K., Beutler B., 2004;Diebold S.S. et al., 2004; Heil F. et al., 2004; Hart K.M.
et al., 2009), а TLR9 участвуют ввыявлении неметилированной ДНК ВПГ и ЦМВ (Herbst-Kralovetz M.M. et al., 2008).47Связывание TLRs эндометрия c PAMPs микроорганизмов инициирует миграцию лейкоцитов в очаг воспаления и активирует синтез противовоспалительных антител, цитокинов и антимикробных пептидов (Quayle A.J., 2002; Strober W., 2004), воснове чего лежит передача сигнала с экстрацеллюлярных доменов TLRs на интрацеллюлярный домен с последующим распространением этого сигнала внутри клеток (Zarember K.A., Godowski P.J., 2002).
Передача сигнала с интрацеллюлярногодомена TLRs, именуемого Toll/IL-1R-гомологичным регионом ввиду идентичностиего структуры рецептору 1 типа интерлейкина-1, внутрь клетки осуществляетсядвумя путями. Первый, MyD88-зависимый, путь связан с включением адаптерногобелка первичного ответа миелоидной дифференцировки MyD88, способного активировать ядерный транскрипционный фактор-каппа В (NF-kB), инициирующий вядре транскрипцию генов провоспалительных цитокинов и антимикробных пептидов (Takeuchi O. et al., 2000). Такой путь передачи сигнала характерен для TLRs2, 4-6,9(Häcker H.
et al., 2000; Haynes L.M. et al., 2001), а также агонистов TLRs7, 8 – имик-вимода и CL075, способных стимулировать продукцию IL8 в клетках эндометрия,маточных труб и шейки матки (Hart K.M. et al., 2009). Второй, MyD88-независимый,путь заключается в фосфорилировании интерферон-регулирующего фактора-3 IRF-3под влиянием адаптерного белка, индуцирующего интерферон-1β (Toll/IL-1domaincontaining adaptor inducing interferon-1β – TRIF). Развитие иммунного ответапо TRIF-зависимому пути характерно для TLRs3, 4, приводящего к усилению выработки интерферонов I типа и провоспалительных цитокинов через позднюю активацию NF-kB и инициирующего, в конечном итоге, функцию интерферониндуцируемых генов (Ахматова Н.К., Киселевский М.В., 2008; Akira S., Hoshino K.,2003; Akira S., Takeda K., 2004; Strober W., 2004; Sen G.C., Sarkar S.N., 2005; KaishoT., Akira S., 2006; Kumar H. et al., 2009).Таким образом, изучение экспрессии TLRs в поверхностных структурах эндометрия вносит дополнительный вклад в понимание генеза ХЭ у каждой конкретнойпациентки, что необходимо учитывать при выборе препаратов для проведения этиотропной противовоспалительной терапии ХЭ.481.2.3.
Основные подходы к терапии хронического эндометрита и восстановлению рецептивности эндометрия при бесплодии.Несмотря на значительное развитие фармакологической основы терапии различных заболеваний, современные особенности течения ХЭ обуславливают определенные сложности ведения пациенток с этой патологией (Тихомиров А.Л., СарсанияС.И., 2004; Рудакова Е.Б. и др., 2008; Сухих Г.Т., Шуршалина А.В., 2010).
Среди последних наиболее значимыми являются: 1. повышение значимости условнопатогенной и вирусной микрофлоры в генезе ХЭ, обуславливающее отсутствие специфических клинических симптомов заболевания и преобладание его стертых и атипичных форм; 2.
трудности идентификации микробного агента в эндометрии, особенно при вирусной инвазии; 3. возможная смена ведущего микробного фактора,например, на представителя условно-патогенной флоры, в ходе проводимого лечения ХЭ; 4. волнообразно-прогрессирующее течение ХЭ, обуславливающее нарастающее во времени повреждение эндометрия за счет каскадных вторичных измененийткани при отсутствии адекватного лечения; 5.
отсутствие самовосстановления эндометрия при длительности персистенции в нем повреждающего агента более 2 летдаже после элиминации последнего. Описанные особенности ХЭ затрудняют выборэтиотропной терапии и при длительном течении заболевания требуют проведениякомплексных мероприятий, направленных на подавление активности склеротических процессов с повреждением экстрацеллюлярного матрикса, восстановление медиаторных межклеточных взаимодействий и ангиоархитектоники эндометрия (Сухих Г.Т., Шуршалина А.В., 2010).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
