Диссертация (1140145), страница 6
Текст из файла (страница 6)
Исследователи из Турции такжеподтверждают отсутствие различий распространенности антител к париетальным24клеткам: 13,4% у H.pylori-позитивных пациентов и 14,6% у пациентов без H.pylori[73]. Таким образом, несмотря на различную инфицированность H.pylori в разныхпопуляциях, исследователи не выявили большей распространенности АИГ средилиц с H.pylori.При уменьшении распространенности инфекции H.pylori в популяцииожидаемымбудетиуменьшениераспространенностиАИГ.Наиболеепоказательными в данном аспекте являются результаты исследований из странЮго-Восточной Азии и Японии, где проводятся обширные программы попрофилактике рака желудка и эрадикации H.pylori: не отмечено уменьшенияраспространенности АИГ после эрадикационной терапии [146].Противоположные результаты были получены в скандинавских странах.
Упациентов с аутоиммунным гастритом и тяжелыми атрофическим изменениямислизистой оболочки желудка признаки инфекции H.pylori выявлялись в 12 случаяхиз 14 [184]. Что по мнению исследователей может косвенно подтверждатьэтиологическую роль H.pylori в аутоиммунном поражении слизистой оболочкитела желудка.Таким образом, в настоящее время участие H.pylori в патогенезе аутоиммунногогастритаостаетсяподсомнением[111],чтоподтверждаетсяпоройпротивоположными результатами проводимых исследований.1.4.3. Особенности иммунного ответа при аутоиммунном гастритеПервые результаты исследований об особенностях иммунного ответа упациентов с АИГ появились в конце 90-х годов ХХ века. Было показано, что вслизистой оболочке желудка при АИГ возрастает количество Т-лимфоцитов,однако соотношение Т-супрессоров и Т-хелперов остается нормальным [105].
Вэтой работе впервые было высказано предположение о том, что антитела могутнарушать созревание и пролиферацию париетальных клеток. Эти данные былиподтверждены и позднее [179].Группа ученых под руководством B.H. Toh в Австралии в течение уже 30 летизучает особенности иммунного ответа при АИГ как у человека, так и вэкспериментальных моделях. Первые данные их исследований свидетельствовали25о том, что в развитии воспаления в слизистой оболочке желудка основную рольиграют CD4+ лимфоциты (Т-хелперы), так как уменьшение их содержания вэкспериментахприводилокуменьшениюколичествамононуклеарныхинфильтратов с 63% до 8% [64]. И хотя экспериментальные модели (мыши) не даютполных ответов, впоследствии было установлено, что механизмы разрушенияпариетальных клеток могут включать в себя активацию белков, приводящих капоптозу, таких как Fas/FasL и TNF/TNFR [17].Подобные данные были получены и в Европе.
В моделях in vitro большинство(88%) активированных CD4+ клеток слизистой оболочки пациентов с АИГсекретировали цитокины профиля Th1. И лишь некоторые секретировали и Th1 иTh2 [34, 66]. Практически все клетки секретировали TNFα, а большинство из нихпроявляло перфорин-опосредованную цитотоксичность и индуцировало Fas/FasL –опосредованный апоптоз. Позже были получены данные о высокой секреции CD4+клетками IFNγ, что также подтверждало развитие реакций профиля Th1 [65].Таким образом, в настоящее время патогенез АИГ предполагает развитие у лицс генетическими предпосылками под воздействием внешних факторов (возможно,H.pylori)развитиекомплексаиммунныхреакций,преимущественноопосредованных Т-хелперами 1 типа, приводящих к активации апоптозапариетальных клеток, скорее всего через Fas/FasL систему.1.5.
Диагностика аутоиммунного гастритаВ 1964 году J.F. Adams с коллегами изучали группу пациентов, у которых быливыявлены антитела, реагирующие с париетальными клетками желудка (anti-paritalcell antibody, APCA, АПК). У всех пациентов по данным морфологическогоисследования был выявлен атрофический гастрит тела желудка, а у половины ихних - была снижена секреция соляной кислоты [15]. В том же году былиопубликованы результаты исследования I.R. Mackay, подтверждающие наличиеантител у пациентов с атрофическим гастритом [118].
Таким образом, былаопределена сущность пернициозной анемии, как заболевания с аутоиммунныммеханизмом развития.26Кроме того, при серологическом исследовании были обнаружены антитела квнутреннему фактору (фактору Касла), которые также являются причинойразвития пернициозной анемии [152, 168]. Результаты ранних исследованийсвидетельствовалиовысокойраспространенностиАПКу пациентовсмегалобластной анемией и гораздо более низкой распространенностью антител квнутреннему фактору.
Так, например, у 100% пациентов с выраженным дефицитомвитамина В12 обнаружены АПК, в то время как антитела к внутреннему фактору –лишь у половины больных [161]. Таким образом, предполагается, что наиболееподходящий тест при подозрении на аутоиммунный гастрит - исследованиеантител к париетальным клеткам, а исследование антител к внутреннему факторуслужит дополнительным тестом [107]. Интересны результаты исследований поопределению чувствительности и специфичности аутоантител при аутоиммунномгастрите.
Большей чувствительностью обладают АПК: 68-81%, в то время какчувствительностьантителквнутреннемуфакторусоставляет27-40%.Специфичность же для АПК достигает 90-91%, а для антител к внутреннемуфактору – 98-100%. Наилучшие результаты были получены при комбинации этихантител: чувствительность составила 73-86% и специфичность - 90-100% [111, 113,153].В 1987 году для определения антител к париетальным клеткам в сыворотке кровибыло предложено применять иммуноферментный анализ (ИФА, ELISA) вместоиммунофлуоресцентного метода [103]. Обе методики показали примерноодинаковые результаты [163]. Тем не менее некоторые исследователи полагают,что ELISA является более чувствительной методикой при определении антител кпариетальным клеткам [173].
В дальнейшем исследование уровня АПК вошло варсенал методик для определения причин атрофических изменений в теле желудка[142].1.5.1. Серологическая диагностика атрофических изменений слизистойоболочки желудкаИзвестно, что аутоиммунный гастрит зачастую диагностируется на позднейстадии – стадии атрофических изменений слизистой оболочки желудка. «Золотым27стандартом» диагностики в данном случае является проведение морфологическогоисследования. Однако ввиду наличия возможных противопоказаний к проведениюэзофагогастродуоденоскопии, осложнений, высокой стоимости исследования,были созданы неинвазивные методики для обнаружения патологии желудка.
Внастоящее время в качестве серологической диагностики атрофических измененийслизистой оболочки широко применяются несколько маркеров: пепсиноген I,пепсиноген II и гастрин-17.Пепсиногены группы I (PG I) секретируются только главными и слизистымишеечными клетками слизистой тела и дна желудка. Пепсиногены группы II (PG II)секретируется главными клетками, находящимися во всех отделах желудка ибруннеровыми железами двенадцатиперстной кишки.Гастрин представляет собой полипептид, секретируемый в двух основныхформах: гастрин-34, содержащий 34 аминокислоты, и гастрин-17, содержащий 17аминокислот.
Гастрин-34 синтезируется в основном поджелудочной железой, тогдакак гастрин-17 - в основном желудком. Угнетается секреция гастрина высокимуровнем соляной кислоты в желудке по механизму отрицательной обратной связи[5].Предполагается, что пепсиноген I служит маркером изменений в теле желудка:он уменьшается при развитии атрофии и увеличивается при активном воспалении.Пепсиноген II считается показателем состояния антрального отдела желудка: онтакже уменьшается при развитии атрофии и увеличивается при активномвоспалении.
Кроме того, в качестве маркера возможно использование гастрина-17,уровень которого повышается при угнетении секреции соляной кислоты, то естьвследствие развития атрофических изменений слизистой оболочки тела желудка.Снижения его уровня можно ожидать при гиперсекреции соляной кислоты ивыраженной атрофии слизистой оболочки антрального отдела желудка.Первые результаты исследований по изучению маркеров атрофическихизменений появились в конце 80-х годов ХХ века. Они свидетельствовали о том,что у пациентов с пернициозной анемией выявляется низкий уровень пепсиногенаI, снижение отношения пепсиногена I к пепсиногену II, а также повышается28уровень гастрина [46]. Причем отмечено, что совместное исследованиепепсиногена I и гастрина и соответствующая их динамика были высокоспецифичными (100%) именно для АИГ [183].Дальнейшие исследования выявили, что большей специфичностью дляатрофических изменений в теле желудка обладает значение отношенияпепсиногена I к пепсиногену II (пепсиноген I/II) в сравнении с собственнозначениями пепсиногена I [136, 164, 166].
Так, по данным работ из Китаячувствительность и специфичность пепсиногена I составила 67% и 76%соответственно, в то время как чувствительность и специфичность отношенияпепсиноген I/II - 89% и 83% [190]. Подобные результаты получены и в Корее:чувствительность и специфичность определения отношения пепсиногена I/II была82,6% и 91,7% соответственно. [49]. В настоящее время исследованиепепсиногенов в Японии с целью выявления атрофического гастрита являетсяскрининговым тестом [123].В Финляндии был разработан комплекс лабораторных исследований кровиGastroPanel (Гастропанель), который включает в себя определение пепсиногена I,пепсиногена II, гастрина-17, IgG к H.pylori.
Чувствительность тест-системыГастропанельдлядиагностикипатологиижелудкасоставляет95%,аспецифичность – 93% [95]. В настоящее время этот комплекс широко применяетсядля серологической диагностики атрофических изменений слизистой оболочкитела желудка.1.5.2. Диагностика дефицита витамина В12Дефицит витамина В12 – типичное проявление АИГ. Чаще всего длядиагностики используется исследования уровня кобаламина в сыворотке крови.Отмечено, что даже при наличии нормальных показателей сывороточноговитамина В12 может наблюдаться клиническая картина дефицита кобаламина:неврологическая симптоматика, изменения характера кроветворения. В связи сэтим некоторые исследователи рекомендовали рассматривать субнормальныепоказатели кобаламина как низкие, пока не доказано обратное, в целях раннейдиагностики пернициозной анемии [47].29Для ранней диагностики дефицита витамина В12 в настоящее времяприменяются следующие маркеры: гомоцистеин, метилмалоновая кислота иголотранскобаламин.Гомоцистеинпредставляетсобойсеросодержащуюаминокислоту, которая в организме человека является продуктом метаболизмаметионина.
Реметилирование гомоцистеина происходит при участии фермента –метионинсинтазы, ко-фактором для которой служит витамин В12. Таким образом,при недостатке кобаламина активность фермента снижается и происходитнакопление гомоцистеина. Метилмалоновая кислота является предшественникомсукцинил-КоА. Для осуществления данной реакции в митохондриях необходимфермент, метилмалонил-КоА-мутаза, который проявляет активность при наличиивитамина В12 в качестве ко-фактора. Следовательно, при дефиците кобаламинаотмечаетсянакоплениеметилмалоновойкислоты.Голотранскобаламинпредставляет собой комплекс транскобаламин-кобаламин, являющийся активнойформой витамина В12. Снижение данного показателя расценивается как ранниймаркер дефицита кобаламина.В середине 90-х годов ХХ века появились первые данные о наличии взаимосвязимежду уровнем витамина В12 и показателями гомоцистеина и метилмалоновойкислоты [116].
Было выявлено, что имеет место обратная корреляция междусодержанием витамина В12 и содержанием метилмалоновой кислоты игомоцистеина в сыворотке крови [30, 155]. Некоторые исследователи рекомендуютподтверждать дефицит витамина В12 с помощью определения данных метаболитов[102].Интересно, что разницу в распространенности дефицита витамина В12 поданным различных авторов связывают именно с различными подходами квыявлению недостаточности кобаламина. В связи с этим пациентам с«субнормальными» значениями уровня сывороточного витамина В12 (менее 220пмоль/л) для выявления метаболического дефицита рекомендуют определенияметилмалоновой кислоты [92, 94, 114].30Однако в настоящее время эти дополнительные маркеры используются восновном при проведении научных исследований, несмотря на их высокуючувствительность при выявлении дефицита витамина В12.1.6. Клиническая картина аутоиммунного гастритаИзучение аутоиммунногогастрита началось с изучения его позднихосложнений: мегалобластной В12-дефицитной анемии, а также сопутствующейневрологической патологии.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
