Диссертация (1140116), страница 31
Текст из файла (страница 31)
Поэтому иснижение перфузии головного мозга также обнаруживают на самых ранних стадиях АГ, унелеченных ранее пациентов с невысокой степенью повышения АГ и небольшойдлительностью заболевания, что было продемонстировано в настоящем исследовании,в131исследовании Т.Wang и соавт. [166]. Как показывают исследования последних лет, основанныена данных новейших режимов МРТ, именно патология мелких внутримозговых сосудов,включая сосуды микроциркуляторного русла, сопровождающаяся снижением перфузии мозга инарушением проницаемости гематоэнцефалического барьера, играет ключевую роль ввозникновении при АГ повреждений вещества мозга (ЦМК,лакунарных инфарктов, ГИБВ[327].
Это положение подтвержают результаты экспериментальных исследований: у мышей сболезнью мелких сосудов головного мозга, уменьшение количества капилляров в беломвеществе головного мозга выявлялось до уменьшения CBF и возникновения ГИБВ [328] . Такжек уменьшению CBF при АГ ведет ремоделирование церебральных артерий, гиперактивацияРААС, дисфункция гемато-энцефалического барьера и др. [329].Предполагается, что органопротективный эффект АГП, в том числе улучшениекогнитивных функций, увеличение перфузии мозга, во многом зависит от их влияния насостояние микроциркуляции [319]. Наиболее выраженное действие на морфофункциональныепараметры микроциркуляции обнаружено у блокаторов РААС (иАПФ, БРА), тиазидоподобногодиуретикаиндапамида,некоторыхбета-блокаторов[319].Комбинированнаяантигипертензивная терапия, возможно, оказывает аддитивное вазопротективное действие, иследовательно, аддитивное действие на улучшение перфузии головного мозга и улучшениекогнитивных функций, однако этот вопрос нуждается в специальном изучении.В связи с этим крайне актуальны данные о нормализации показателей микроциркуляции(плотности капилляров и артериол) под влиянием терапии ФК Па/И [323, 324].Именноувеличение плотности капиллярной сети на фоне лечения ФК Па/И, по всей вероятности,лежит в основе положительного влияния данной ФК на перфузию мозга.
Так, Ю.В. Жернаковаи соавт. [330] изучали влияние ФК П/И на состояние перфузии головного мозга (сцинтиграфия),у больных АГ и метаболическим синдромом. Исходно у всех обследуемых пациентов имелисьзначимые нарушения перфузии головного мозга обоих полушарий, наиболее выраженные взатылочно-теменных отделах. Через 24 недели лечения, на фоне значительного сниженияуровня АД, статистически значимо увеличились показатели перфузии в затылочно-теменных,теменных, височнотеменных, лобно-височно-теменных и лобнотеменных областях слева.Механизм положительного влияния диуретиков на риск деменции и состояниекогнитивных функций неясен и требует дальнейшего изучения. Однако тиазидоподобныйдиуретик индапамид (И) является уникальным представителем своего класса, в том числе всвязи с наличием ряда исследований, свидетельствующих о его церебропротективных,свойствах [331-333].
Особый интерес представляют данные экспериментального исследования,которые обнаружили, что И ингибирует продукцию пептида Aβ (бета-амилоид), а такжеулучшает клиренс Aβ [331]. На основании полученных данных авторы предположили, что И132способензамедлятьтемпыпрогрессированияболезниАльцгеймера.Такжевэкспериментальном исследовании установлено, что И улучшает структуру мозговых артериол[332]: лечение И обеспечивало нормализацию площади поперечного сечения стенки сосуда иувеличение растяжимости мозговых артериол независимо от снижения среднего и пульсовогоАД. Эти данные свидетельствуют о том, что Иуменьшает процессы гипертрофическогоремоделирования сосудистой стенки, причем этот механизм не связан с его гипотензивнымэффектом.
Кроме того, И уменьшает индуцированную ишемией гиперпроницаемость клетоккапиллярного эндотелия головного мозга, т. е. снижает повышенную проницаемостьгематоэнцефалического барьера [333]. Способность И улучшать перфузию головного мозгасвязывают также с непосредственной блокадой кальциевых каналов данным АГП [335].Данные о влиянии иАПФ на состояние когнитивных функций и риск развития деменциипротиворечивы [335-337]. Так, в одном из исследований, статистически значимое снижениериска деменции отмечено у пациентов, получавших БРА, АК и диуретики, тогда как на фонелечения иАПФ и бета-блокаторами он не изменился [335].
В то же время в метаанализе S.Zhuang и соавт. [336] отмечено статистически значимое снижение риска деменции на фонелечения иАПФ (ОР 0,89). Те же авторы в другом метаанализе выявили снижение рискаразвития болезни Альцгеймера на фоне лечения иАПФ [337]. Возможно, эти противоречияобусловлены тем, что не все иАПФ способны проникать через гематоэнцефалический барьер.Таким свойством обладают периндоприл, каптоприл, фозиноприл, лизиноприл, рамиприл,трандолаприл [336].
В пользу этой гипотезы свидетельствует тот факт, что в метаанализе S.Zhuang и соавт. [336] статистически значимое снижение риска деменции выявлено только вподгруппе пациентов, которые получали иАПФ, проникающие через гематоэнцефалическийбарьер (ОР 0,94), тогда как в подгруппе, в которой больные лечились иАПФ, не проникающимичерез гематоэнцефалический барьер, риск развития деменции не снижался и даже имелтенденцию к повышению (ОР 1,20). В метаанализе Y.
Gao и соавт. [338], в подгруппе больных,принимавших иАПФ, проникающие через гематоэнцефалический барьер, обнаруженыстатистически значимо более медленные темпы прогрессирования когнитивных нарушений.Наконец, особого внимания заслуживают результатыCardiovascular Health Study CognitionSubstudy [339], в котором участвовали 1054 больныхс АГ (средний возраст 75 лет), среднийсрок наблюдения - около 6 лет. По сравнению с другими АГП иАПФ не снижали рискдеменции и не замедляли прогрессирования когнитивных нарушений.
Однако иАПФ,проникающие через гематоэнцефалический барьер, статистически значимо сдерживали темпыухудшение когнитивных функцийпо сравнению с другими АГП, а иАПФ, не проникающиечерез гематоэнцефалический барьер, напротив, повышали риск деменции (скорректированное133ОШ 1,20; 95% ДИ 1,00–1,43) по сравнению с другими АГП. В литературе обсуждается рядпатофизиологических механизмов, посредством которых иАПФ,проникающие черезгематоэнцефалический барьер, к которым относится и Па, входящий в состав ФК Па/И, могутснижать риск развития разных типов деменции и улучшать когнитивные функции [98, 340-342].Эти механизмы включают уменьшение выработки β-амилоида [340], снижение оксидативногостресса [98], усиление нейрососудистых связей, индуцирование синаптической пластичности[341] и др.
Ангиотензин II является мощным сосудосуживающим веществом, поэтому иАПФ,проникающие через гематоэнцефалический барьер, могут улучшать перфузию мозга [342].Кроме того, такие иАПФ могут улучшать когнитивные функции, способствуя катаболизмунейропептидов, таких как субстанция Р, нейротензин, динорфин и энкефалин [98]. ПоэтомуиАПФ,проникающие через гематоэнцефалический барьер, могут иметь преимущества впрофилактике когнитивных нарушений и деменции различной этиологии. Выявленноевнастоящем исследовании улучшение когнитивных функций больных АГ на фоне лечения ФКПа/И, несомненно, связано с тем, что в состав этой комбинации входит именно Па – иАПФ,который проникает через гематоэнцефалический барьер и,следовательно, обладаетцеребропротективными свойствами.
Кроме того, как в клинических, так и экспериментальныхработах [343, 344] у Па обнаружена способность увеличивать CBF. Так, например, W.Pieniażekи соавт. [343] обнаружили, что у больных АГ 1-2 ст. П статистически значимо большеувеличивал CBF (транскраниальный допплер), по сравнению с ацебутолом.В настоящем исследовании выявлено также статистически значимое улучшениекогнитивных функций на фоне лечения ФК Т/А, в которую входят А (дигидропиридиновыйАК) и Т (БРА). Полученные нами результаты свидетельствуют о положительном влиянии ФКТ/А на ряд когнитивных доменов: переключаемость внимания и скорость обработкиинформации, беглость речи, семантическую память, краткосрочную и долгосрочнуюпамять.
Этообусловленосинергичнымцеребропротективнымэффектомсоставныхкомпонентов данной ФК - БРА (Т) и АК (А).АК в ряде исследований подтвердили способность снижать риск развития когнитивныхнарушений и деменции [96, 97, 335, 345-347]. Нарушенныйвнутриклеточныйгомеостазкальция может вносить значимый вклад в развите когнитивных нарушений [348]. При старениимозга нарушается его способность к внутриклеточному транспорту ионов кальция [310], чтопотенциально может приводить к повреждению и гибели клеток, что, в свою очередь, приведетк когнитивным нарушениям [349]. Возможность липофильных АК, например А, проникатьчерез гемато-энцефалический барьер, приводит к ингибированию притока кальция, что, по всейвидимости, может предотвращать развитие когнитивных нарушений [350]. Кроме того, как уже134было подробно рассмотрено выше, важную роль в церебропротективных свойствам АГП играетих способность улучшать микроциркуляцию. Имеются данные, что терапия А у больных АГ нафоне нормализации АД обеспечиваетповышение эффективности микроциркуляции,измеряемой методом лазерной допплеровской флоуметрии [351].Имеетсягипотезаоспецифическом нейропротективном и антидегенеративном действии АК [96].
Кальцийпринимает участие во множестве процессов в головном мозге, в частности в процессахобучения и памяти [352]. Исследования на грызунах продемонстрировали связанное свозрастом увеличение активности вольтаж-зависимых (потенциал-зависимых) кальциевыхканалов L-типа и транспорта кальция через мембрану нейронов коры и гиппокампа [353, 354].Это увеличенное внутриклеточное содержание кальция может привести к повышеннойуязвимости нейронов к нейродегенерации: устойчиво высокий уровень внутриклеточногокальция может привести к расщеплению белка предшественника β-амилоида β-секретазой[355], приводя к выработке β-амилоида [356].
Также было показано, что кальций способствуетгиперфосфорилированиютау-протеина,чтолежитвосновеформированиянейрофибриллятивных сплетений [357]. Таким образом, АК, блокирующие ток кальция внутрьклеток, могут способствовать профилактике когнитивных нарушений и деменции, в том числеболезни Альцгеймера [96]. Имеются данные, что А, входящий в состав ФК Т/А, улучшаетперфузию головного мозга [334]. Этот эффект, вероятно, связан с сосудорасширяющимдействием А, которое обусловлено непосредственной блокадой кальциевых каналов [334].БРА считают одним из наиболее перспективных классов АГП в плане церебропротекции[2].
Так, в метанализе NL Marpillat и соавт. [6] обнаружено, что по сравнению с плацебо, из 5основных классов АГП только БРА статистически значимо улучшали когнитивные функции.Более того, БРА оказавыли статистически значимо лучшее влияние на когнитивные функциипо сравнению с диуретиками, β и иАПФ, при сравнении БРА с АК отмечена сходная тенденция(р=0,06). В проспективном исследовании W-C Chiu и соавт. [335]отмечено, что снижение рискадеменции в группе БРА было самым значительным (ОР 0,59), причем, как сосудистой деменции(ОР 0,61), так и деменции при болезне Альцгеймера (ОР 0,56).В литературе обсуждаются прямые (вследствие прямого проникновения БРА в головноймозг) и непрямые механизмы церебропротективного эффекта БРА [358].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
