Диссертация (1140110), страница 4
Текст из файла (страница 4)
TLR3 распознает двуцепочечнуюДНК (вирусы); TLR4 распознает ЛПС (грамотрицательные бактерии), Env – белок оболочки вируса MMTV, F – протеин вируса RSV, домен А фибронектина (эндогенный),фибриноген (эндогенный), олигосахариды гиалуроновой кислоты (эндогенные), полисахаридные фрагменты гепарансульфата (эндогенные), таксол (растения), белок теплового шока HSP60 (Chlamydia pneumoniae), белок теплового шока HSP60 (эндогенный),белок теплового шока HSP70 (эндогенный) [162]. TLR5 распознает флагеллин; TLR6 –диацилированные липопептиды (микоплазмы); TLR7 – имидазокунолин (синтетиче-15ский), локсорибин (синтетический), бропиримин (синтетический), одноцепочечная РНК(грипп, ВИЧ, вирус везикулярного стоматита (VSV)); TLR8 – одноцепочечную РНК;TLR9 распознает неметилированные мотивы CpG бактериальной и вирусной ДНК; уTLR10 лиганд не найден; TLR11 – уропатогенные бактерии [92, 113].TLRs экспрессируют самые различные клетки, как лимфоидные, так и нелимфоидные, а также эпителиальные и дендритные клетки.
TLR2, TLR3, TLR4 и TLR5 по-разномуэкспрессируются клетками эпителия полости рта, желудочно-кишечного тракта и дыхательных путей. Распознавание патогенов TLRs, расположенных на эпителиальных клетках, вызывает синтез цитокинов, хемокинов и противомикробных пептидов, которые привлекают все большее число воспалительных клеток в очаг инфекционного поражения [54,91]. Необходимым фактором поддержания гомеостаза в эпителии десны и полости ртаявляется взаимодействие TLRs c микроорганизмами-симбиотами [146].Бактериальные липополисахариды могут также взаимодействовать с рецепторами макрофагов и дендритных клеток, например такими, как CD14 и TLRs, чтоприводит к продуцированию воспалительных цитокинов и других медиаторов [54].Некоторые авторы предлагают модель деструкции тканей при пародонтите, в соответствии с которой IL-1 является главным медиатором этого процесса, стимулирующим коллагенолитические и разрушающие костную ткань агенты, такие как металлопротеиназ матрикса (MMPs) и простагландины (PGE2) [54, 175].
Необходимоподчеркнуть, что, помимо макрофагов, в зонах повреждения пародонта присутствуют и другие клетки (например, фибробласты), которые также продуцируют цитокины, медиаторы липидного обмена и MMPs и, по-видимому, участвуют в накопленииэтих молекул [113, 149, 152].Компоненты клеточной стенки пародонтопатических бактерий распознаютсярецепторами TLR2 и TLR4 организма-хозяина, что приводит к запуску продуцирования провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-1-бета (IL-1β), и фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α), которые вызывают синтез MMPs и резорбциюкости альвеол.Многочисленные доказательства указывают на то, что липополисахарид бактерии Porphyromonas gingivalis стимулирует TLR2, но не TLR4 [104, 145, 171]. С другойстороны, считается, что грамотрицательные бактерии стимулируют оба рецептора –TLR2 и TLR4 [118].
В то же время Kikkert с соавт. [104] показали, что грамотрица-16тельные пародонтопатогены преимущественно взаимодействуют с TLR2. ТолькоAggregatibacter actinomycetemcomitans и Veillonella parvula были способны стимулировать как TLR2, так и TLR4. В ракурсе настоящей работы важно отметить, что TLR2все же выступает в качестве универсального рецептора и способен взаимодействоватьпрактически со всеми пародонтопатогенами.В норме клетки эпителия полости рта постоянно экспрессируют TLR2 и TLR4,однако при воспалении их экспрессия значительно увеличивается [164].
Определено,что в тканях, поражённых хроническим пародонтитом, на эпителии обнаруживаютсякак TLR2, так и TLR4, тогда как в норме отмечается лишь незначительная экспрессияTLR2 и полное отсутствие экспрессии TLR4 [150]. Также показано, что TLR2 и TLR4экспрессируются и в других тканях пародонта, причем соотношение клеток, содержащих TLR2, и клеток, содержащих TLR4, было в целом максимальным в соединительной ткани, прилежащей к эпителию пародонтального кармана у пациентов с тяжелойформой пародонтита [129].В то время как TLR2 и TLR4 распознают липиды, нуклеиновые кислоты (бактерий и вирусов) распознаются другими TLRs (TLR3, -7, -8, -9).
TLR5 связывается с белком флагеллин (flagellin). Было показано, что TLR7 и TLR9, так же как TLR2 и TLR4,в большей степени экспрессируются в местах повреждения тканей пародонта, чем вповреждениях остальной части десны [99].Исследования показали, что, помимо иммунных клеток, TLRs также экспрессируются клетками тканей пародонта [51, 90, 110, 134]. Поскольку слизистая десныпостоянно контактирует с микробами, присутствующими в виде налёта на поверхности зубов, сигналы со стороны TLRs играют важную роль в реакциях врождённогоиммунитета и поддержания пародонта в здоровом состоянии.
Однако избыточнаявыработка провоспалительных цитокинов, обусловленная хроническим (постоянным) стимулированием TLRs, может приводить также к разрушению тканей пародонта. TLRs, присутствующие на различных клетках тканей пародонта, перечислены в табл. 1.17Таблица 1 – Экспрессия и функции Toll-подобных рецепторов в тканях пародонтаКлетки тканейпародонтаЭпителиальные клетки десныДесневые фибробластыЭндотелийToll-подобныерецепторыTLR 2, 3, 4, 5, 6, 9TLR 2, 4, 9TLR 1, 3, 4, 5ОстеобластыTLR 1, 4, 5, 6, 9ОстеокластыTLR 2, 4ЦементобластыTLR 2, 4Фибробласты пародонтальной связкиTLR 2, 4Здоровье пародонта представляет собой динамическое состояние, в котором провоспалительные и противомикробные процессы, контролирующие инфекцию, оптимально сбалансированы с противовоспалительными механизмами, препятствующимивозникновению излишних воспалительных реакций.
Это состояние гомеостаза нарушается в том случае, когда патогены, присутствующие в зубном налёте, прорывают средства защиты организма-хозяина. Хроническая стимуляция TLRs в тканях пародонтабактериальными PAMPs может приводить к избыточной продукции провоспалительныхмедиаторов и, как следствие, к индукции процессов разрушения тканей. Кроме того,для развития пародонтита решающее значение имеют повреждения эпителиального барьера десны внедряющимися бактериями или их цитотоксическими продуктами. Послевнедрения микроорганизмов в глубокие ткани пародонта происходит активация TLRs,присутствующих на других клетках, таких как макрофаги, фибробласты, остеобласты иантиген-представляющие клетки. При стимуляции этих клеток продуцируются различные провоспалительные цитокины, что приводит к развитию воспаления и инфильтрации тканей пародонта иммунными клетками.
Инфильтрующие пародонт клетки, такиекак Т-клетки памяти, продолжают выделять цитокины, и усиливают воспалительнуюреакцию, которая в итоге приводит к разрушению соединительной и костной тканей[140]. Таким образом, TLRs играют двоякую роль в поддержании здоровья пародонта, содной стороны, обеспечивая его защиту от инфекции, а с другой, участвуя в разрушенииего тканей в ходе хронического воспалительного процесса.181.2.2.
Антимикробная активность бета-дефенсиновпри заболеваниях пародонтаЭпителий десны представляет собой не только физический барьер, как этобыло показано выше, но и химический защитный механизм, включающий противомикробные пептиды, которые являются исполнительным инструментом врождённого иммунитета, играют приоритетную роль в первичной защите организма,обеспечивая, как это принято говорить, передовую линию обороны против внедряющихся микробов [77]. Противомикробные пептиды, по-видимому, филогенетическиявляются самой древней формой врождённой иммунной защиты [87, 126]. Они непосредственно убивают широкий спектр микроорганизмов, включая грамположительные и грамотрицательные бактерии, грибы и некоторые вирусы.
Эти пептидыобнаруживаются как в резидентных (оседлых) клетках эпителия десны, таких каккератиноциты, так и в инфильтрующих десну клетках. Их дополнительные функциикак ингибиторов протеиназ, хемокинов и нейропептидов, также являются важнымидля биологии слизистых оболочек.Наиболее известными представителями противомикробных белков являютсядефенсины [168].Бета-дефенсины (Human BetaDefensins – hBDs) экспрессируются эпителиальными клетками слизистых оболочек [67]. Хорошо охарактеризованы и детально описанычетыре hBDs (от hBD-1 до hBD-4) [142]. Локализация hBD-1, hBD-2 и hBD-3 в стратифицированном плоском эпителии, включая эпителий слизистой оболочки полости рта,была подтверждена путём непосредственного исследования белков и м-РНК. hBD-1и hBD-2 локализованы в эпителии десневой борозды, но не в эпителии прикрепления [47, 66]. Напротив, hBD-3, в основном, присутствует в кератиноцитах базальногослоя эпителия десны, а также в клетках Лангерганса и клетках Меркеля. Полагают, чтоhBD-3 облегчает информационное взаимодействие между эпителием и соединительной тканью десны, обеспечивая функциональную связь между врождённым и адаптивным иммунными ответами [96, 114].Исследования показали, что hBDs являются хемоаттрактантами для незрелыхдендритных клеток, Т-клеткам памяти и моноцитам [78, 170].
Экспрессия hBD-1,hBD-2 и hBD-3 обнаруживалась методом полимеразой цепной реакции в реальномвремени (ПЦР РВ) в образцах как воспалённой, так и не воспалённой ткани десны.19В образцах тканей, поражённых пародонтитом, экспрессия hBD-2 определяласьзначительно выше, чем экспрессия hBD-1, тогда как уровни экспрессии hBD-1 иhBD-3 были сравнимы [68]. Экспрессия мРНК для hBD-2 в эпителиальных клеткахдесны человека в ответ на воздействие P.gingivalis усиливалась, по сравнению сэкспрессией мРНК для hBD-2 при отсутствии такого воздействия. Эти результатыуказывают на то, что экспрессия мРНК для hBD-2 в эпителиальных клетках деснычеловека индуцируется особым механизмом, реализуемым в частности при взаимодействии с P.gingivalis.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
