Диссертация (1140110), страница 3
Текст из файла (страница 3)
Проводимыеисследования показывают, что бактерии, вызывающие пародонтит, в процессе своего воздействия фактически реализуют, как минимум, два патогенетических механизма. Первый из них проявляют Porphyromonas gingivalis, которые инициируют апоптозлимфоцитов, обеспечивая таким образом более широкое распространение инфекциии более серьёзное поражение тканей пародонта [79]. Второй механизм связан со способностью многих бактерий (преимущественно стрептококков и стафилококков) продуцировать суперантигены [173], которые запускают поликлональную активацию ипролиферацию Т-клеток, за счёт неспецифического взаимодействия с вариабельными доменами Т-клеточных рецепторов. Это приводит к индуцированному активациейапоптозу Т-клеток, что в итоге является фактором ухудшения иммунного ответа наданные микроорганизмы.Ряд исследований указывает на ассоциацию пародонтита с заболеваниямисердечно-сосудистой системы, невынашиванием беременности и другими заболеваниями вне полости рта.
Во-первых, есть данные, что пародонтопатогены, в силу своей вирулентности, могут попадать сквозь эпителий в подлежащую соединительнуюткань, а затем выходить в кровоток. Во-вторых, пародонтопатогены обнаруживают и11молекулярно-генетическими методами, вне ротовой полости, в атеросклеротическихбляшках, суставах и т.д. И это уже может являться основанием для того, чтобы рассматривать их причиной системных заболеваний [1, 35].Согласно имеющимся на сегодняшний день данным, состояние и функционирование иммунной системы при пародонтите меняется в зависимости от течения заболевания (хроническое или агрессивное) и фазы процесса (обострение или ремиссия).Первичный иммунный ответ при хроническом пародонтите возникает послеколонизации десневой борозды пародонтопатическими бактериями, вызывающимипародонтит. Присутствие этих бактерий индуцирует продукцию цитокинов и хемокинов клетками эпителия десны, которые, в свою очередь, стимулируют экспрессиюмолекул адгезии, увеличение проницаемости капилляров десны и хемотаксис полиморфноядерных нейтрофилов через соединительный эпителий непосредственнов десневую борозду.
Специфичные цитокины и хемокины, продуцируемые в ходепервичного иммунного ответа, приводят к формированию в соединительной тканипериваскулярного воспалительного инфильтрата, характеризующегося доминированием Т-клеток и макрофагов. Когда этот инфильтративно-клеточный механизмоказывается неспособным сдерживать микробную атаку, определённую роль играетгуморальный иммунный ответ. Однако продуцируемые плазматическими клеткамиантитела в одних случаях могут успешно выполнить свою защитную функцию и витоге подавить инфекцию, а в других – могут оказаться неспособными противостоять бактериальной атаке, которая неизбежно будет приводить к разрушению соединительной и костной ткани пародонта [80, 81]. То есть эффективность защитнойреакции может значительно варьировать у разных людей, определяя тем самым ихустойчивость (или предрасположенность) к заболеванию.Как уже отмечалось выше, эпителий зубодесневой борозды, находясь в постоянном непосредственном контакте с обитающими в борозде патогенами, помимо прочего, выполняет функцию прямого физического барьера, препятствующегопроникновению инфекции в глубокие ткани, и играет важную роль в системе врождённого иммунитета [71].
В определённых ситуациях проницаемость эпителияувеличивается, и он не справляется со своей физической барьерной функцией, итогда инфекция из глубокого пародонтального кармана проникает во внутреннююсреду организма, инициируя процесс воспаления, часто приводящий к разрушению12соединительной и костной ткани и, как следствие, к последующей потере зубов.При этом подвергшийся бактериальной атаке эпителий подаёт соответствующиесигналы, которые запускают активные ответы со стороны факторов врождённого иадаптивного иммунитета.Эпителиальные клетки могут также отвечать на воздействие бактерий усилением своей пролиферации, изменением системы индуцированного сигналинга, процессов дифференцировки и апоптоза, а также изменением гомеостаза в близлежащих тканях [59].В настоящее время хорошо известно, что эпителий, являющийся составной частью различных органов, продуцирует большое разнообразие противомикробных пептидов, которые в организме человека представлены, по крайней мере, четырьмя семействами – α-дефенсины, β-дефенсины, кателицидины и сапосины [122].
Эти пептидыобнаруживаются как в слюне, так и в области зубодесневого соединения. Эпителийзубодесневой борозды и соединительный эпителий преимущественно экспрессируютβ-дефенсины – hBD-1, hBD-2 и hBD-3 [71].Особенно сильное нарушение целостности эпителиального барьера происходитпод воздействием тех микробных патогенов, которые атакуют межклеточные контакты, и нарушают взаимодействие эпителиальных клеток друг с другом [76]. Множестворазличных пептидов и белков, обладающих свойствами природных антибиотиков, экспрессируются клетками эпителия десны, а также нейтрофилами, присутствующимив нем.
Действие этих белков направлено против грамположительных и грамотрицательных бактерий, а также против дрожжей и некоторых вирусов. Их противомикробные свойства основаны на способности взаимодействовать с анионной поверхностьюмикроорганизмов, с последующей ее структурной трансформацией, завершающейсяобразованием ионных пор или прямым нарушением целостности микробной стенки.Правда, последние исследования указывают на то, что у этих белков есть и внутриклеточные мишени [86].
Действие данных пептидов дополняет активность других противомикробных факторов слюны, таких как гистатины, лизоцим и иммуноглобулины,которые выполняют свою специфическую роль во врождённых механизмах защитыорганизма хозяина от инфекции [54].Врождённый иммунитет распознает микробы, по наличию в составе их клеточной стенки, характерные молекулярные комплексы, ассоциированные с патогенами13молекулярные паттерны (PAMPs), обнаруживает PAMPs с помощью своих паттернраспознающих рецепторов (PRRs).
PAMPs представляют собой сохраняющиеся в эволюции микроба «консервативные» молекулярные структуры, которые необходимы микроорганизмам для выживания в окружающей среде. К их числу относятся бактериальныеЛПС, пептидиогликаны, флагеллин, ДНК и др. PAMP всех грамотрицательных бактерий –ЛПС (LPS), грамположительных – липотеихоевая кислота [54, 72].Известно, что большинство механизмов врождённого иммунитета активируются через Toll-подобные рецепторы (TLRs), распознающие большинство PAMPs[27]. Воздействие патогенной микрофлоры полости рта приводит к активации TLRs,присутствующих на эпителиальных клетках пародонта. Сигналы с TLRs индуцируют выработку провоспалительных цитокинов и противомикробных пептидов, вчастности, β-дефенсинов.
Экспрессия Toll-подобных рецепторов, распознающих патогенную микрофлору в области соединения эпителия десны с зубом, и реализуемаяэтими рецепторами сигнальная функция, сопровождающаяся выработкой дефенсинов и цитокинов, имеет значение как для поддержания здорового состояния пародонта, так и для развития пародонтита [48].Цитокины представляют собой регуляторные молекулы, задействованные в реакциях врождённого и адаптивного иммунитета. Они определяют длительность и типиммунного ответа, контролируют воспаление, заживление ран, ангиогенез, гемопоэзи другие процессы [26, 42, 46].
Цитокины подразделяются на две группы: провоспалительные (IL-1, IL-6, IL-8, TNF-α, IL-12, IL-18 и др.) и противовоспалительные (IL-4,IL-10, TGF-β) [27, 97].Важнейшая роль в осуществлении реакций врождённого иммунитета принадлежит продуцируемым активированными моноцитами и макрофагами провоспалительным цитокинам (TNF-α, IL-18, IL-1, IL-6, IL-8, и др.), а также α- и β-хемокинам,интерферонам I типа (α и β) и колониестимулирующим факторам [26, 46].Провоспалительный цитокин семейства фактора некроза опухоли – TNF-α –активирует фагоциты; индуцирует выработку кислородных радикалов, оксида азота[26, 34], противомикробных пептидов в клетках эпителия [92]; участвует в цитотоксическом действии. IL-1, TNF-α и IL-6 являются цитокинами системного действия.При высоких концентрациях они повышают температуру тела, изменяют поведенческие реакции, снижают аппетит, увеличивают синтез белков острой фазы, активиру-14ют свертывающую систему крови, гемопоэз, изменяют уровень ионов в плазме и др.[26, 34, 46].
Цитокин TGF-β регулирует пролиферацию, дифференцировку, миграциюи апоптоз различных клеток. Иммуносупрессивное действие TGF-β вызвано прямымингибирующим действием на лимфоидные клетки, на экспрессию медиаторов воспаления и цитотоксических молекул гранзина (перфорина) [172].Нарушения баланса про- и противоспалительных цитокинов проявляется приразличных заболеваниях. Увеличение концентрации провоспалительных цитокиновнаблюдается при острых и хронических воспалительных процессах, аутоиммунныхзаболеваниях и др. [26].1.2. Значение факторов врождённого иммунитета в патогенезе пародонтита1.2.1.
Роль Toll-подобных рецепторовToll-подобные рецепторы (TLRs) представляют собой достаточно подробно описанный класс PRRs [48, 113]. У млекопитающих к настоящему времени обнаружено10 TLRs, 9 из которых, например, являются общими для человека и мыши. Каждый изэтих рецепторов распознает свой уникальный молекулярный комплекс, который является характерной молекулярной структурой для конкретных классов патогенов. Например, TLR1 распознает триацилированные липопептиды (бактерии, микобактерии),растворимые факторы (Neisseria meningitides), липопротеины/липопептиды (различных патогенов), TLR2 – пептидогликан (грамположительные бактерии), липотейхоевыекислоты (грамположительные бактерии), липоарабиноманнан (микобактерии), гликолипиды (Treponema maltophilum), порины (Neisseria), зимозан (грибы), ЛПС (Leptospirainterrogans, Porphyromonas gingivalis), ЛПС (Chlamydia trachomatis), белок тепловогошока HSP70 (эндогенный), вирусные белки (ЦМВ).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
