Диссертация (1140073), страница 6
Текст из файла (страница 6)
Контакты с антигенамивозникают сразу после рождения, и эта антигенная нагрузка приводит ксамым ранним возрастным изменениям иммунной системы. У животных болеестаршего возраста такие изменения становятся более явными, что связано с«уменьшением иммунологического пространства», являющегося следствием«пожизненного антигенного стресса» [15].Установлено, что у взрослых особей периферические CD4+Т-клеткиболее многочисленны, чем CD8+T- клетки. На этапах раннего постнатальногоонтогенеза CD8+ T клетки доминируют над CD4+ T- клетками, и соотношениеCD4:CD8 меньше единицы [173]. Высокое соотношение CD4:CD8 влимфоидных органах взрослых определяется и контролируется тимусом[136].
Развитие способностей захвата иммунных комплексов связаносизменением зон в лимфоидных органах. Выявлено, что захват иммунных31комплексов начинается сразу после появления первичных фолликул вструктуре селезенки [25].Самый большой интерес представляют данные об измененияхкомпартментов селезенки на самых ранних этапах постнатального развития.Так выявлено, что в маргинальной зоне селезенки В-клетки обнаруживаютсяуже на 3-ий день после рождения [29].Морфологически отчетливыемаргинальные зоны в этот период еще не существуют.
Большое количество Вклеток концентрически распределяется вокруг ПАЛВ. До обнаружениямаргинальных зон ко второй неделе от рожденияВ-клеткикомпактнорасполагаются наружных отделах.В-клетки в ранний перинатальный период имеют промежуточныйразмер и экспрессируют высокий уровень поверхностного IgM и HIS57антигена, и низкий уровень поверхностного IgD и CD45R. Но в противовесВ-клеткам взрослых животных, у крыс в неонатальном периоде В-лимфоцитымаргинальной зоны экспрессируют более высокий уровень CD90. ЭкспрессияCD90 у В-клеток маргинальной зоны в раннем неонатальном периоде можетиметь отношение к формированию имунного ответа на липополисахарид (Тнезависимый антиген II типа). Помимо этого, маргинальная зона селезенкисодержит В-клетки, какэкспрессирующиеантиген В27, так и неэкспрессирующие его [105] .С возрастом в организме, в том числе и в селезенке, возрастает доляCD8+лимфоцитов памяти, которые имеют большое количетво рецепторов кцитокинам Th1 и способны продуцировать неспецифический гаммаинтерферон в ответ на действие цитокинов Th1.
У мышей от 6 до 12 месяцевусиливается способность этих клеток осуществлять антиген-независимуюпродукцию гамма-интерферона.Фенотипические и функциональныевозрастные изменения СD8+ Т-лимфоцитов, возможно,обусловленыпоявляющейся резистентностью к Mycobacterium tuberculosis. Поэтому вомере взросления образуется популяция CD8+ Т-лимфоцитов, вносящая вкладвклад во врожденный иммунный ответ на M. Tuberculosis. Это необходимо32учитывать при разработке мер по повышениюиммунного ответа на M.Tuberculosis по мере взросления [136].Имеются незначительные различия в содержании подтипов Т-клеток вкрови и в селезенке. Количество Т-лимфоцитов в селезенке пропорциональномассе тела животного, молодые животные имеют более низкое абсолютноечисло Т-клеток, что определяет их меньшие способности к адекватномуиммунному ответу [84].Роль селезенки плодного периода в гемопоэзе остается недостаточноизученной.
В ее микроокружении гемопоэтические стволовые клетки теряютсвою мультипотентность, не пролиферируют и дифференцируются в зрелыемакрофаги. В селезенке плода получены стромальные клеточные линии,являющиеся уникальными в своей способности увеличивать пул миелоидныхпредшественников,результатомчегоявляетсяпоявлениебольшогоколичества зрелых макрофагов. Такие клеточные линии секретируют большоеколичество медиаторов, обладающих противовоспалительными свойствами[6].Функционирование ПАЛВ связано свзаимодействиями междупопуляциями гемопоэтических и стромальных клеток, в том числе сретикулярными фибробластами, которые образуют мезенхимальный каркасбольшинства тканевых компартментов. Изучено формирование разныхдоменов в белой пульпе селезенки мыши с участием ретикулярныхфибробластов.
Использование иммуногистохимического окрашивания белойпульпы на IBL-10 позволяет помечать ретикулярные клетки T- и B-зон сразной интенсивностью. IBL-10 (высок)+ клетки обнаруживаются главнымобразом между периферической частью ПАЛВ и лимфоидных узелков, а IBL10(низк)+ клетки в основном диффузно располагаются по всей белой пульпе.IBL-10(высок.)+ клетки обнаруживаются на второй неделе с моментарождения и отсутствуют у мышей с выраженным иммунодефицитом. Клеткиибробластического рядаидентифицировали с помощью антитела IBL-11, этиклетки по-другому располагались в ткани ПАЛВ - нешироким поясом на33границе между фолликулами и маргинальной зоной.
IBL-11-+ ретикулярныеклетки появляются позже, чем IBL-10(низк)+ клетками. Они образуютсянезависимо от влияния лимфоцитов, имеющих рецепторы к антигенам, чтоможно было бы предполагать, исходя из наличия IBL-11+ фибробластов умышей с иммунодефицитом SCID. При введении мышам разных популяцийлимфоцитов SCID получали частичную компартментализацию белой пульпыфибробластами,чтодемонстрируетвозможностьмезенхимальныхпредшественников фибробластов сохранять способности к дифференцировкепри контактах со зрелыми T- или B-клетками [56,137].Фоликулярные дендритные клетки выявляются приокрашивании сиспользованием маркеров фолликулярных дендритных клеток – рецепторовк комплементу.
Эти клетки могут быть обнаружены у крыс с 6-дневноговозраста в Пейровых бляшках и лимфатических узлах, селезенке – у 14дневных крыс, в брыжеечных и подколенных лимфатических узлах также с 2х недельного возраста [170].Некоторыеавторы полагают, чтопоявление фолликулярныхдендритных клеток совпадает с первым появление лимфоидных узелков. Ониявляются главным компонентом микроокружения лимфоидных узелков иобладают способность к захвату иммунных комплексов и удержанию ихдостаточно длительное время – это обусловлено имеющимисяу нихрецепторами к Fc и комплементу.
У фолликулярных дендритных клеток этаспособность появляется в более ранние сроки. ФДК всегда лоцируются рядомс лимфоидными скоплениями. Это значит, что они способны ксвоих рецепторов наэкспрессииранних стадиях дифференцировки фолликулярныхдендритных клеток из их предшественников только после того как начнутвзаимодействоватьсузелковымископлениямиВ-лимфоцитов,присутствующими в ранних лимфоидных фолликулах. По некоторым другимданным время появления лимфоидных узелков и фолликулярных дендритныхклеток у крыс совпадает [151].34Центры размножения – важнейшаяморфологическая структурарегуляции иммунного ответа при аутоиммунных процессах . Показанавозможность образованияспонтанногерминативных центров в селезенке крыс соразвившимсяаутоиммуннымдиабетомIтипаиволчаночноподобным заболеванием.
У крыс, у которых не было развитияволчаночноподобногозаболевания, спонтанного формированияразмножения не выявлялось. В каждомслучаецентровцентры размножениявыявлялись в возрасте 1-2 месяцев, то есть в период, соответствующийпоявлению аутоантител. Так же, как и герминативные центры, которыеобразуются после их принудительной иммунизации. Центры размноженияаутоиммунных особей включали B220(+), PNA(+), и GL-7(+) B-клетки и FDCM1(+) фолликулярные дендритные клетки. Те центры размножения, которыеспонтанно формировались во время аутоиммунного ответа и те, которыевозникалипослепринудительнойрасформировывались послеиммунизации,одновременновведения антител к CD40-лиганду.
Этиисследования доказывают, что спонтанно образующиеся антитела приаутоиммунных процессах аналогичны тем, что появляются при иммунизации[122, 135].Ответ герминативных центров на антигенное воздействие это типичнаячерта Т-зависимого гуморального иммунного ответа. Они необходимы дляформирования В-клеток памяти и представляют собой сайт гипермутации Vрегиона гена Ig.После нескольких суток с момента захвата антигенапроисходит перемещение антиген-специфических Т- и В-клеток к зонамлимфоидныхфолликуловсбольшимколичествомфолликулярныхдендритных клеток для начала формирования герминативных центров. Вгерминативном центре происходит быстрая пролиферацияВ-клеток сизменением их изотипа, соматическими мутациями, а также селекция навысокую аффинность к антигену, который участвует в иммунном процессе[104 ].35Герминативные центры путем апоптоза освобождаютсяся от В-клеток,приобредших реактивность к тем антигенам, которые не присутствуют нафолликулярныхдендритныхклетках.Такимобразом,антиген-стимулированная активация В-лимфоцитов герминативных центров приводитк их гибели при отсутствии прямых стимулов от фолликулярных дендритныхклеток и/или CD4+ клеток, находящихся вблизи герминативных центров.Такие стимулы медиируются CD40L, которые присутствуют на Т-хелперах сC3d-соединенным антигеном, который был захвачен фолликулярнымидендритными клетками [11].
Поэтому, мутацииV(D)J не расширяютспецифичности B-клеток центров размножения , поскольку они не распознаныТ-клетками центров размножения и не находятся в кровотоке в свободнойциркуляции. Благодаря этому не развивается аутореактивность.Показано, что у некоторых грызунов с возрастом уменьшается число иразмеры герминативных центров и по достижении возраста шести месяцевони уже не определяются. По- видимому, утрата центров размножения свозрастом имеет отношение к нарушению морфологии селезенки, связанной смассивным накоплением двойных негативных Т-клеток в селезенки мышейэтих линий.Этот тезисхроническом введениидоказывается исследованиями, в которых приантител против CD8происходило интенсивноеобразование новых центров размножения и уменьшение количества Т-клетокв селезенке [11, 36,105].Примерно через 7 дней после попадания в селезенку CD4+СD90+клеткипревращаются в наивные Т-клетки (СD45RC+).Клетки памяти являютсянаиболее зрелыми клетками среди Т-лимфоцитов, ноне самымидолгоживущими.
По мере старения организма их доля возрастает до 25% засчет недавних тимусных иммигрантов, количество наивных клеток при этомне изменяется [170]. Таким образом, заселение селезенки Т-лимфоцитамиопределенной зрелости связано с возрастом тимуса и его функциональногосостояния.36Эти клетки отличаются экспрессиейповерхностных молекул, носспособы их миграции в периферических иммунных органах похожи. Влимфоидной ткани все три подкласса клеток увеличивают экспрессию CD44 иICAM-1 и ослабляют экспрессиюL-селектина.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
