Диссертация (1140073), страница 4
Текст из файла (страница 4)
Затем онимигрируют в селезенку и присутствуют в ней до момента контакта с АПК,которые несут фрагменты белков, распознаваемых их поверхностными Тклеточными рецепторами. Если АПК активированы адекватно, наивные Тклетки подвергаются клональной экспансии под влиянием разнообразныхфакторов, включая аутокринную секрецию Il-2.По мере клональной20экспансии Т-клетки претерпевают гибель апоптозом, являющимся Fas– Fasлиганднымвзаимодействием,призваннымограничитьчрезмерныйиммунный ответ [37, 141] .Избежавшие апоптоза Т-клетки, превращаются врегулирующиеклеточный иммунный ответ.клетки памяти,Определенная частьэффекторных клеток экспрессирует тканеспецифические рецепторы хоминга.У некоторых клеток остается функционирующая часть специфическихповерхностных цитокиновых рецепторов, таких как CC хемокиновыйрецептор 7 [CCR7], эти клетки рециркулируют периферические органыиммуногенеза, включая селезенку.
Эти клетки называются эффекторнымпулом клеток памяти, основной функцией которого является быстраяамплифицикация ответа на воздействие известного антигена [126, 143]Существует другой уровень регуляции генерации Т-клеток памятичерезактивнуютранскрипциюингибированию генерациицитокиновыхгенов,приводящуюкCD4+ Th1 клеток памяти в клетках, активносекретирующих IFN [30,65,128].Между дендритными клетками и Т-лимфоцитами устанавливаются специфические взаимоотношения, в которыхзадействованы многочисленныеадгезивные рецепторы ирастворимыесигнальные молекулы, которые называются «иммунологическим синапсом».Итогом таких взаимодействий может быть либо развитие толерантности, либозапуск иммунной активации [169].Относительный объем Т-клеточных компартментов, содержащих CD4+и CD8+ клетки, у человека и у мыши характеризуется значительнойгенетической вариабельностью.
Выяснены факторы транскрипции, влияющиена дифференцировку Т-клеток, среди которых STAT6, члены семейства NFAT,c-Maf и GATA3. Ген семейства Notch обеспечивает дифференцировку Tхелперов. У крыс дифференцировано 4 гена Notch и 5 генов, кодирующихлиганды для этих генов из семейства Jagged (Jagged1 и Jagged2) и Delta (Dlk1,Dlk3, Dlk4) [ 65,163].21Дендритные клетки представляют собой самые эффективные АПК иявляются единственным видом клеток, способным запустить первичныйиммунный ответ. Они используют специфические наборы рецепторов дляидентификации «своего» и «чужого», а также отслеживают «опасные»сигналы от микробных частиц, злокачественных и некротизированных клеток.На разных стадиях жизненного цикла дендритные клетки играют важнейшуюроль вподдержании периферической толерантности по отношению каутоантигенам и инициировании адекватного иммунного ответа [50,54,149,171 ].Какужеуказывалось,фолликулярныедендритнымклеткампринадлежит ключевая роль в контроле созревания В-клеток, изменении ихизотипа, установления у В-клеток памяти.
Эти функции связаны с длительнымсохранением ФДК антигена в нативной форме. Но удерживая патогеннныеклетки, ФДК иногда становятся цистернами, сохраняющими ихопасныесвойства. Дендритные клетки экспрессируют CD68 и другие макрофагальныеантигены [ 96,141].Дендритные клетки селезенки несут маркеры: CD11c, OX6, OX62 ибывают двух типов. Среди дендритных клеток большая часть - это клетки Iтипа, они имеют типичное строение цитоплазмы, особый профиль ихарактеризуются экспрессией на своей поверхности CD11c.
Для клеток II типахарактерна способностьэкспрессироватьОХ62, небольшие размеры,незначительное количество тонких коротких отростков. Эти клеткивыявляются во время прохождения через стенку сосудов. В-лимфоциты чащевзаимодействуют с дендритными клетками I типа [30].Самым главным маркером дендритных интердигитирующих клетокявляется OX-62 – иммуноглобулин G1.антителом против вуалевыхОн является моноклональнымклеток лимфы. В селезенке эти клеткирасположены в Т-зонах (вокруг центральных артериол), рассеяны по краснойпульпе, незначительное их количество содержит в маргинальная зона и по22периферия белой пульпы.
В красной пульпе клетки более округлые, с болеечеткими контурами и окрашены более ярко, чем в белой пульпе [27,52,134].Дендритные клетки селезенки, вероятнее всего, происходят из однойпопуляциипредшественников:CD8alpha-дендритныеклеткимогутприобретать фенотип CD8alpha(+) в ходе дифференцировки с усилениемэкспрессии CD8alpha, DEC-205, и CD24 с одновременным уменьшениемдифференцировкиCD11b, F4/80 и CD4. Таким образом, CD8alpha(+)дендритные клетки происходят из CD8alpha(-) дендритных клеток; иCD8alpha(+) и CD8alpha(-) – это дендритные клетки одной популяции, нонаходящиесяразличных стадиях дифференцировки.
Так CD8alpha(+)дендритные клетки находятся на самой последнейстадии зрелостидендритных клеток и выполняют важную роль в индукции Т-клеточногоответа, связанного с их антиген-презентирующим потенциалом, способностьюкросс-примирования иэкспрессии значительного числа важнейшихцитокинов, необходимых для адекватного иммунного ответа [49,157].В литературе имеются и другие представления о происхождениидендритных клеток селезенки. Так было продемонстрировано, что подвоздействиемГМ-КСФиIl-4моноцитыполучаютспособностьдифференцироваться в дендритные клетки.
При этом сначала они достигают всвоей дифференцировке уровня незрелых дендритных клеток, которые имеютвысокую активность в захвате антигена, его процессировании, однакообладающие низкой активностью в выработке Il-12 и в стимулировании Тклеток. Эти клетки достигают зрелости после воздействия различныхмессенджеров, в частности, провоспалительных цитокинов TNF-α и Il-1β.Незрелые дендритные клетки больше способны захватывть антиген, а зрелыеобладают большими возможностями процессировать антиген и усиливатьэкспрессию костимулирующих молекул CD80 и CD86. Подобный фенотипудобен для привлечения и активации Т- , В- и NK-клеток [109,146,154].
Такиепредставления согласуются с мнением других исследователей, которые приисследования костномозговых предшественников моноцитов, макрофагов и23резидентных дендритных клеток селезенки продемонстрировали, что они сбольшой долей вероятностиимеют общего предшественника, чтоукладывается в концепцию системы мононуклеарных фагоцитов, к которойоба вида клеток относятся [18].По другим данным, несмотря на то, что миелоидные предшественникилегче дифференцируются в дендритные клетки, такие возможности есть и улимфоидных предшественников, которыеоднакореализуются приопределенных условиях (например, при дополнительных сигнальныхвзаимодействиях) [37,102 ].Способностьперемещенныхлимфоидныхклетоквызыватьперераспределение клеток микроокружения у иммунодефицитных (SCID)мышей описана для фолликулярных дендритных клеток и ретикулярныхклеток, идентифицируемых с помощью антител к WP-1 и RPSC-2 [85].Предпочтениеопределенныхклассовлимфоцитов,представляющихиндукционные молекулы, такие как LT /ß2 или TNF , специфично длянекоторых видов лимфоидной ткани, так как отсутствие экспрессии этихмолекул В-клетками приводит кингибирующемувоздействию надифференцировку ФДК селезенки по сравнению с другими периферическимиорганами иммуногенеза.Перенос различных лимфоидных клеток в одинаковых количествахможетадекватноиндуцироватьреаранжировкуIBL-11+клетокистимулировать возникновение IBL-10hi клеток в фолликулярной области.Определенно, что эти клетки первоначально появляются в белой пульпе,периферической ее части, и у неиммунодефицитных новорожденных крыс, иуиммунодефицитныхвзрослыхживотных,ноихпоследующаяреаранжировка, не возможна в отсутствие зрелых лимфоцитов и поэтому онанарушена при иммунодефицитных состояниях.
Не ясно, связано ли изменениеIBL-11+клетокс их миграцией илис их разделением, определяемымлимфоцитарной колонизацией. Это заставляетсомневаться в наличииспецифического Т- или B-клеточного запроса для формирования этих клеток,24в противовес первоначальной В-клеточно-зависимой дифференцировке ФДК[25,74].Неспособность сформировать IBL-10hi фибробластический барьер намежду Т- и В-зонами у Т-трансплантированных иммунодефицитных мышейскорее всего связана с отсутствием В-клеток. Поэтому, В-клетки хотя иявляютсяэффективными индукторами их дифференцировки, вероятноограничивают инфильтрацию этими клетками более глубоких частейфолликула,чегоненаступаетуиммунодефицитныхживотных.Дополнительное значение В-клеток возможно заключается в том, чтобынаправить такого рода клетки в Т-зоны [74]. Таким образом, несмотря на то,что главные события могут быть скорректированы одним лишь трансфером Вклеток молодым иммунодефицитным мышам, становление оптимальнойструктуры требует наличия двух подтипов клеток с самогораннего периода.Для выявления схожести стромальных ретикулярных клеток, на которыеоказывают воздействие лимфоидные клетки, и их взаимоотношений друг сдругом в процессе онтогенеза, необходимы единые подходы к изучению разнподвидов ретикулярных клеток с применением батареи антител.Тонкая организация различных компартментах белой пульпы человекане до конца установлена.
В связи с этим представляет интерес исследование,в котором была выполнена трехмерная реконструкция серийных срезовселезенки, альтернативно окрашенных напоказывают на возможность прерыванияCD3 и CD20. РезультатыT-зоны селезенки человекаB-клеточными фолликулами. Поэтому вполне вероятно, что в белой пульпе нетнепрерывных ПАЛВвокруг артериол. Т- лимфоциты могут окружатьартериолу на некотором уровне, затем артериоласпособна пересечьфолликул без Т-клеточного окружения, и снова возвращаться в Т-зону.
T- иB-клеточные компартменты причудливо взаиморасполагаются в белой пульпеселезенки. Фибробласты T-зон и CD4 (+) T-лимфоциты могут располагатьсяв маргинальной зоне наподобие тончайшей прослойки по фолликулярнойповерхности. В противоположность, IgD (++) B-клетки располагаются вдоль25поверхностиT-зоны,распространяясь от фолликулярной наружноймаргинальной зоны [52,56,127].Полученные результаты демонстрируют, что микроморфология белойпульпы селезенки у людей и грызунов существенно различается, что приводитк различиям в закономерностях иммиграции лимфоидных клеток и впервоначальных взаимодействиях между антиген-специфическими T-и Bлимфоцитами. Нам было принципиально важно показать все нюансы этихотличий для того, чтобы с известной долей ограничений получитьвозможность экстраполировать на человека полученные нами результатыизучения иммуноархитектоники селезенки экспериментальных животных.1.2.Иммуноархитектоникакраснойпульпыселезенки.Взаимоотношение лимфоидных и макрофагальных клетокКрасная пульпа селезенки представляет собой ее паренхиматознуючасть – селезеночные тяжи, так называемые тяжи Бильрота, между которымирасположены селезеночные синусы.
Рыхлая соединительная ткань, котораяподдерживаетсяретикулярными волокнами, составляет основу краснойпульпы селезенки.Краснаяпульпаможетфункционироватькакдополнительныймиелопоэтический компартмент и служит выходным путем для большинстварециркулирующих клеток. Помимо этого, используя свои макрофагальныеклетки она эффективно фагоцитирует различные антигены гематогенногопроисхождения и поврежденные эритроциты [96].Селезенка имеет уникальный кровоток, сочетающий открытое изакрытое кровообращение. Ретикулярные волокнаифибробластыпредставляют открытую часть кровообращения в селезенке, она лишенаэндотелия и получает кровь из терминальных артериол.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
