Диссертация (1140070), страница 9
Текст из файла (страница 9)
корр. -0,44; p<0,05) иминимальной (коэф. корр. -0,47; p<0,05) яркостью маркера НММ. Однакоувеличение количества митохондрий при данной нозологии не связано сактивизацией утилизации пирувата: прямая корреляция показателя пируватанатощак с максимальной яркостью маркера НММ (коэф. корр. +0,55; p<0,01);прямая корреляция показателя пирувата спустя час после нагрузки глюкозой сплощадью (коэф. корр. +0,34; p<0,05), занимаемой маркером НММ. Это можетобъясняться патологическими изменениями митохондрий и, как было показано внашем исследовании, недостаточной активностью митохондриальных комплексовIV и V, а также их нескоординированным функционированием в органеллах.3.1.2.2.
Маркер митохондриального комплекса IV (COX)Прианализеиммуногистохимическогораспределениямаркерамитохондриального комплекса IV в скелетной мышечной ткани больных смитохондриальными миопатиями, было установлено, что у пациентов с низкимизначениями максимальной активности данного комплекса дыхательной цепимитохондрий наблюдается более ранний дебют и сравнительно более тяжелоетечение заболевания: прямая корреляция возраста дебюта заболевания упациента с максимальной яркостью митохондриального комплекса IV (коэф.корр. +0,48; p<0,05); обратная корреляция степени тяжести заболевания смаксимальной яркостью митохондриального комплекса IV (коэф. корр. -0,40;p<0,05).Отсутствиедостоверныхвзаимосвязеймеждуактивностьюмитохондриального комплекса IV и постнагрузочными показателями лактата ипируватаможетсвидетельствоватьоботносительнойдесинхронизацииметаболического процесса, при которой утилизация глюкозы происходитнезависимо от функционального состояния дыхательной цепи и синтеза АТФ.58Относительная синхронизация метаболического процесса отмечается тольконатощак, то есть в условиях отсутствия углеводной нагрузки: однако, даже привысоких значениях активности митохондриального комплекса IV, показателилактата, пирувата и коэффициента лактат/пируват остаются высокими, чтоуказывает на неэффективность у этих больных компенсаторного механизмаактивации митохондриальной функции: прямые корреляции средней яркостимитохондриального комплекса IV с показателем лактата и коэффициентомлактат/пируват натощак (коэф.
корр. +0,36; p<0,05 и +0,39; p<0,05соответственно); прямая корреляция максимальной яркости митохондриальногокомплекса IV с показателем пирувата натощак (коэф. корр. +0,46; p<0,05).Необходимоотметить,слабовыраженныекорреляциичтоприпризнакиконцентрациймитохондриальныхсинхронизациипируватаимиопатияхметаболическихлактатанатощаксимеютсяпроцессов:активностьюмитохондриального комплекса IV. В то же время в постнагрузочных условияхметаболический процесс синхронизирован с активностью митохондриальногокомплекса V (см. ниже). Таким образом, можно утверждать, что при указанныхформахзаболеванийотмечаетсянескоординированноефункционированиемитохондриальных комплексов IV и V, по всей вероятности лежащее в основенеэффективности утилизации глюкозы и отражающее наличие первичныхмитохондриальных нарушений.В патогенезе митохондриальной миопатии, видимо, особую роль играетаутоиммунная деструкция дефектных митохондрий [Сухоруков, 2011].
Очевидно,что по мере нарастания патологических изменений митохондрий, аутоиммуннаяреакцияусиливается,митохондриальныхизчегокомплексовследует,можетчтопроисходитьснижениенафонеактивностиусиленияаутоиммунных деструктивных изменений этих органелл. Наши результатысвидетельствуют о том, что признаки повышенной деструкции (рост показателейЛДГ и КФК), возможно иммунного генеза, чаще наблюдаются на фоне сниженнойсредней активности митохондриального комплекса IV (в отличие от АТФсинтазы:снижениеплощади,занимаемойеемаркеромкоррелируетс59деструктивными процессами – см.
ниже в соответствующей главе): обратнаякорреляция показателя КФК со средней яркостью митохондриального комплексаIV (коэф. корр. -0,37; p<0,05). По всей вероятности, это может объяснятьсяразнымадаптационнымирепарационнымрезервоммитохондрийприпатологических изменениях митохондриальных комплексов IV и V.При росте общей площади митохондриального пула, площадь, занимаемаямаркером митохондриального комплекса IV, соответственно увеличивается:прямыекорреляцииплощади,занимаемоймаркероммитохондриальногокомплекса IV, с площадью и интегральной яркостью маркера наружноймембраны митохондрии (НММ) (коэф. корр. +0,97; p<0,0001 и +0,98; p<0,0001соответственно). Интересно, что данные корреляции выражены сильнее, чеманалогичные корреляции митохондриального комплекса V с маркером НММ (см.ниже в соответствующей главе). Можно предположить, что мере пролиферациимитохондрий активность митохондриального комплекса IV увеличивается(видимо за счет сохранных митохондрий), однако соответствующего увеличенияактивности митохондриального комплекса V не наблюдается: прямая корреляциясредней яркости митохондриального комплекса IV со средней яркостью маркераНММ (коэф.
корр. +0,63; p<0,01); прямая корреляция минимальной яркостимитохондриального комплекса IV с минимальной яркостью маркера НММ (коэф.корр. +0,75; p<0,01). Вероятно, в определенной части патологически измененныхмитохондрий, наблюдается активность митохондриального комплекса IV придезактивации митохондриального комплекса V.Следует так же отметить, что при снижении активности митохондриальногокомплекса IV, проявления митохондриальной недостаточности прогрессируют:наблюдается повышение баллов RRF, отражающие преимущественно скопленияпатологически измененных митохондрий в мышечной ткани больных даннойгруппы (обратная корреляции средней яркости митохондриального комплекса IVс баллами RRF (коэф. корр. -0,43; p<0,01).603.1.2.3.
Маркер митохондриального комплекса V (АТФ-синтазы)При анализе группы митохондриальных миопатий особого вниманиязаслуживают взаимосвязи параметров митохондриального комплекса V с другимипоказателямитканевойэнергетики.Так,повышениеактивностимитохондриального комплекса V в мышечной ткани этих пациентов коррелируетсо снижением концентрации лактата в крови спустя час после углеводнойнагрузки: обратная корреляция показателя лактата спустя час после нагрузкиглюкозой со средней яркостью маркера митохондриального комплекса V (коэф.корр.
-0,42; p<0,05). Однако, отсутствие корреляций активности АТФ-синтазы споказателями лактата натощак и спустя три часа после углеводной нагрузки могутсвидетельствовать об относительной десинхронизации метаболического процесса,то есть утилизация глюкозы происходит независимо от функциональногосостояния дыхательной цепи и синтеза АТФ. Несмотря на то, что описанная намивыше корреляция активности митохондриального комплекса V с показателемлактата спустя час после нагрузки глюкозой указывает на временнуюсинхронизацию данных процессов и кратковременное повышение эффективностиаэробного обмена в ответ на нагрузку, меньшая выраженность этой корреляции вданной группе больных, по сравнению с другими группами, позволяетпредположить,чтопримитохондриальныхмиопатияхэнергообменосуществляется преимущественно за счет бета-окисления липидов и распадабелков.Сходные выводы можно сделать и при сравнении показателей комплекса Vс содержанием пирувата в крови.
При митохондриальной миопатии, дажезначительный объем митохондриального пула не обеспечивает адекватнуюутилизацию пирувата как натощак, так и после углеводной нагрузки (прямыекорреляции площади, занимаемой маркером митохондриального комплекса V, споказателями пирувата натощак и спустя час после нагрузки глюкозой (коэф.корр. +0,38; p<0,05 и +0,36; p<0,05 соответственно), что может объяснятьсяхронической митохондриальной недостаточностью, поскольку при даннойнозологии большая часть митохондрий патологически изменена. На основании61наших данных, можно предположить, что снижение активности АТФ-синтазы –одна из составляющих первичной митохондриальной дисфункции, лежащей воснове снижения утилизации пирувата и, как следствие, его накопления послеуглеводнойнагрузки:обратныекорреляциисреднейяркостимаркерамитохондриального комплекса V с показателями пирувата через час и через тричаса после нагрузки глюкозой (коэф.
корр. -0,47; p<0,01 и -0,38; p<0,05соответственно). При этом, отсутствие корреляции активности АТФ-синтазы споказателем пирувата натощак, а также снижение корреляции данных параметровчерез три часа после углеводной нагрузки так же как и в случае с лактатом могутсвидетельствовать о тенденции к десинхронизации процесса утилизации пируватаи активности митохондриальной дыхательной цепи.ПовышениеактивностиАТФ-синтазыприростекоэффициенталактат/пируват после нагрузки глюкозой, вероятно может отражать попыткикомпенсации митохондриальной недостаточности за счет небольшого количествасохранных митохондрий: прямая корреляция коэффициента лактат/пируватспустя три часа после нагрузки глюкозой со средней яркостью маркерамитохондриального комплекса V (коэф. корр.
+0,40; p<0,05). При этом,отсутствиекорреляцииактивностиАТФ-синтазыскоэффициентомлактат/пируват натощак и через час после углеводной нагрузки подтверждаетгипотезу о десинхронизации метаболических процессов при митохондриальноймиопатии.Ранее было высказано предположение, что при митохондриальноймиопатии может иметь место аутоиммунная атака на скопления патологическиизмененных митохондрий [Сухоруков, 2011]. Очевидно, что при повышенииобщего объема (и площади) митохондриального пула, количество дефектныхмитохондрий, вызывающих приводящую к деструкции аутоиммунную реакцию,также увеличивается, что, по всей вероятности, может объяснять повышениепоказателяКФК:прямаякорреляцияплощади,занимаемоймаркероммитохондриального комплекса V, с показателем КФК (коэф.
корр. +0,38; p<0,05).62Как известно, баллы RRF при митохондриальной миопатии отражаюттяжесть и выраженность данного заболевания. В настоящем исследовании былопоказано, что при снижении активности АТФ-синтазы, увеличивается показательбаллов RRF в мышечных волокнах больных с митохондриальными миопатиями:обратныекорреляциибалловRRFсосреднейяркостьюмаркерамитохондриального комплекса V (коэф.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
