Диссертация (1140070), страница 4
Текст из файла (страница 4)
et al., 2008; Dubowitz et.al., 2013]. Указанные заболеванияимеютобщийморфологическийфенотип,характеризующийсязаметноукороченными мышечными волокнами с центрально расположенными ядрами,что делает их похожими на незрелые фетальные мышечные волокна - миотубулы[Харламов Д.А.
и др., 2014].Другой отличительной особенностью, характерной в основном дляпациентов с MTM1 мутацией [Bevilacqa J.A. et.al., 2009; Hedberg C. et.al., 2012], атакже с мутацией DNM2 [Romero N.B. et.al., 2011; Gurgel-Giannetti J. et.al., 2012],является наличие субсарколеммальных базофильных колец, напоминающихожерелье(“necklacefibers”).Ультраструктурноонисостоятизкосоориентированных миофибрилл малого диаметра в окружении митохондрий,саркоплазматического ретикулума и гранул гликогена [Bevilacqa J.A. et.al., 2009].Важно отметить, что белок миотубуларин 1 играет важную роль вподдержании гомеостаза митохондрий в скелетных мышцах, а также регулируетодин из белков цитоскелета - десмин.
Именно поэтому нарушения организациимиофибрилл и дефекты функционирования митохондрий являются общими22чертами патогенеза цетральноядерных и десмин-зависимых миофибриллярныхмиопатий (десминопатии) [Wanschit J. et.al., 2002; Hnia K. et.al., 2011].Эксперимент на гетерозиготных мышах, нокаутированных по гену KI-Dnm2и, вследствие этого, имеющих наиболее частые аутосомно-доминантные формыцентральноядерной миопатии, показал патологические изменения митохондрий исаркоплазматического ретикулума в передней большеберцовой мышце этихживотных [Durieux A.C. et.al., 2010].
Имеются также данные о митохондриальнойдисфункции в скелетных мышцах мышей, у которых наблюдаются делециимикро-РНК (miR-133а-1 и miR-133а-2), ассоциированные с развитием взрослойформыцентральноядерноймиопатии.Интересно,чтоморфологическиеизменения при этом напоминают центральноядерную миопатию у человека [LiuN. et.al., 2011].В исследовании E.
Tinelli [TinelliE.et.al., 2013] было установлено, что генDNM2 необходим для правильного развития мышц. Отсутствие его экспрессиисопровождается снижением мышечной массы и числа мышечных волокон,нарушениями нервно-мышечных синапсов, а также развитием митохондриальныхнарушений и увеличению количества липидных капель в скелетной мышечнойткани.У пациентов с типичной и тяжелой формами немалиновой миопатии былиописаны значительные вариации формы, размера и количества митохондрий нафоне патологического накопления гликогена [Ginesteотметить,чтоданнаянозологияC.характеризуетсяet.al., 2013]. Следуетмногочисленнымипалочковидными структурами (немалиновые палочки, rods) образующимися из Zдисков саркомеров [Dubowitz et.al., 2013]; в участках мышечных волокон созначительными скоплениями немалиновых палочек, наблюдается снижениеколичества митохондрий [Dubowitz et.al., 2013].1.4.Изменения митохондрий при врожденных и прогрессирующихмышечных дистрофияхВрожденные мышечные дистрофии (ВМД) – гетерогенная группанаследственных нервно-мышечных заболеваний, для которых характерны23мышечная слабость и мышечная гипотония, множественные симметричныеконтрактурыкрупныхсуставовиотносительностабильное(иногдапрогрессирующее) течение [Харламов Д.А.
и др., 2014].Морфологический анализ мышечной ткани больных с заболеваниямиданнойгруппыобычнообнаруживаетатрофиюмышечныхволоконсрасширением и фиброзом эндомизия, а также увеличение объема жировой ткани.При этом, явные некрозы мышечной ткани не всегда выражены [ВлодавецД.В,2009], воспалительные процессы наблюдаются достаточно редко [Dubowitz et.al.,2013], однако описаны случаи с грубо выраженными воспалительнымиизменениями [Komaki H. et.al., 2011].При врожденных мышечных дистрофиях, ассоциированных с мутациями вгенах, кодирующих белок внеклеточного матрикса - коллаген VI типа(врожденная мышечная дистрофия Ульриха и миопатия Бетлема) нарушениемитохондрийвследствиеизмененияпроницаемостивнутреннеймитохондриальной мембраны является основным патогенетическим механизмом[Angelin A.
et.al., 2008; Merlini L. et.al., 2008; Bernardi P. et.al., 2008; Grumati P.et.al., 2008; SabatelliP.et.al., 2012; BernardiP.et.al., 2013]. При исследованиимышечной ткани, полученной от пациентов с вышеуказанными заболеваниями,были обнаружены признаки митохондриальной дисфункции вне зависимости оттого, какое именно генетическое нарушение вызвало снижение или полноеотсутствие коллагена VI [Харламов Д.А. и др., 2014].Прогрессирующие мышечные дистрофии (ПМД) – гетерогенная группагенетически обусловленных заболеваний, дебют которых в большинстве случаевнаблюдается в детском возрасте (иногда позже), характеризующаяся мышечнойслабостью, атрофией мышечных волокон и прогрессирующим течениемзаболевания.При исследовании мышечного биоптата обнаруживаются характерныеособенности мышечной дистрофии: значительные изменения в размерахмышечных волокон, выраженные патологические изменения со сторонысоединительнотканныхоболочек,появлениенекротизированныхволокон,24расположенных группами или изолированно.
При этом отмечается большоеколичество базофильных регенерирующих волокон [Dubowitz et.al., 2013].Вопросомитохондриальныхизмененияхприпрогрессирующеймышечной дистрофии Дюшенна, обусловленной мутацией в гене, кодирующемдистрофин – структурный белок, стабилизирующий сарколемму мышечноговолокна и взаимодействующий с рядом мембранных белков, а также с белкамицитоскелета [Campbell K.P., Kahl S.D., 1989; Yoshida M., Ozawa E., 1990],вызывает интерес исследователей уже давно.Так, в 1973 году было проведено ультраструктурное исследованиескелетной мышечной ткани 5 женщин-носительниц мутантного гена.
При этом, в4 случаях были обнаружены выраженные субсарколеммальные скопления внешненеизмененных митохондрий, сарколемма над которыми была значительнорастянута. В этих скоплениях присутствовали плотные осмиофильные тельца илипидные капли. Некоторые митохондрии были увеличены в размерах, их кристыбыли удалены друг от друга, что приводило к увеличению пространства междукристами. В части мышечных волокон субсарколеммальные скопления состояли восновном из митохондрий, имеющих паракристаллические включения, также внихбылиобнаруженылипидныекаплиигликоген.Преимущественномитохондриальные скопления располагались в субсарколеммальных областях,однако были обнаружены и аналогичные скопления между миофибриллами. Втрехслучаяхизпятибылиобнаруженырасширенныецистернысаркоплазматического ретикулума, которые располагались межмиофибриллярно внепосредственнойблизостимитохондриями [AfifiA.K.отZ-дисковинередкобылисвязанысet.al., 1973].
В 1975 было высказано предположение,что дефекты митохондрий, Z-дисков и саркоплазматического ретикулума влияютна процесс агрегации миофибрилл при дистрофическом процессе [CullenM.J.,Fulthorpe J.J, 1975].Исследование активности митохондриального фермента моноаминоксидазыу больных прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна, проведенное в1985 году, показало снижение активности моноаминоксидазы в митохондриях с25одновременным ее повышением в окружающей митохондрии среде, что,возможно, обусловлено нарушением проницаемости мембран митохондрийскелетных мышц при данном заболевании [Бадалян Л.О., 1985].Большоеколичествоисследований,посвященныхэтомувопросу,проводится и в настоящее время.Так, при использовании меченного L-карнитина, в клетках больных ПМДДюшенна было обнаружено существенное снижение захвата и внутриклеточногоуровня L-карнитина по сравнению с контролем. С такими же изменениями былосвязано снижение митохондриального метаболизма у данных пациентов,выявленное при анализе матричной РНК (мРНК), участвующей в кодированиимитохондриальных белков.
Указанные биохимические нарушения оказываютзначительное влияние на структуру клеточной мембраны, так как они связаны сизменениями состава фосфолипидов и распределения холестерола в мембране [LeBorgne F. et.al., 2012].При использовании методов неинвазивной спектроскопии и электронноймикроскопии на модели миодистрофии Дюшенна у мышей было установлено, чтодефицит дистрофина нарушает локализацию митохондрий в субсарколеммальныхзонах мышечных волокон, а также снижает эффективность функционированияэтих органелл. При этом, в митохондриях наблюдалось выраженное разобщениеокислительного фосфорилирования и уменьшение синтеза АТФ; количество АТФв мышечной ткани было сравнительно снижено [Percival J.M., et.al., 2013].Важную роль митохондрий в патогенезе прогрессирующей мышечнойдистрофии Дюшенна подтверждают успешные результаты ряда исследований поприменению «энерготропных» препаратов для лечения этого заболевания [BuyseG.M., et.al., 2009; Buyse G.M., et.al., 2011; Buyse G.M., et.al., 2013].Конечностно-поясные мышечные дистрофии (LGMD) – генетическигетерогенная группа нервно-мышечных расстройств с преимущественным илиизолированным поражением плечевого и тазового поясов.
В настоящее времяизвестно более двадцати различных форм конечностно-поясной мышечнойдистрофии [Nadaj-Pakleza A.A., et.al., 2013]. Несмотря на то, что различные26формыэтихдистрофийимеютнекоторыехарактерныефенотипическиеособенности, дифференциальная диагностика нередко бывает затруднена ввидуих схожего клинического течения.Наиболее распространенной формой LGMD во многих европейских странах[Nadaj-Pakleza A.A., et.al., 2013], а также в Бразилии [Nadaj-Pakleza A.A., et.al.,2013;Cotta A.,et.al., 2014], является конечностно-поясная мышечнаядистрофия типа 2А (кальпаинопатия), представляющая собой аутосомнорецессивное наследственное заболевание, характеризующееся симметричнойпрогрессирующей слабостью проксимальных мышц и атрофией, начинающейся смускулатурытазовогопояса.Темнеменее,клиническиепроявленияхарактеризуются большой вариабельностью [Angelini C., et.al., 2010].Биопсия скелетных мышц при кальпаинопатии обычно демонстрируетдистрофические изменения разной степени выраженности [Cotta A.,et.al., 2014].Необходимо отметить, что в скелетных мышцах, дефицитных по кальпаину-3,были обнаружены нарушения распределения, ультраструктуры и функциимитохондрий, ведущие к развитию оксидативного стресса и энергетическомудефициту,который,всвоюочередь,обуславливаетвторичнуюмитохондриальную пролиферацию.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
