Диссертация (1140070), страница 3
Текст из файла (страница 3)
2002;MancusoM.,et.al., 2014] и включает в себя миоклонические и генерализованныесудороги, атаксию, миопатию и сенсоневральную тугоухость [Dubowitz et.al.,2013].Биохимическиеисследованиявыявиликакизолированную,такикомбинированную недостаточность комплексов митохондриальной дыхательнойцепи с наибольшим поражением комплексов I и IV, и с лучшей сохранностьюмитохондриального комплекса II [Lorenzoni P. J. et.al., 2014]. Тем не менее, в рядеслучаев, биохимический анализ не обнаружил изменения системы OXPHOS[Berkovic S.F. et al. 1989].Анализ биопсии скелетной поперечнополосатой мышечной ткани являетсяважнейшим методом диагностики синдрома MERRF. При анализе биопсиискелетной мышечной ткани типичные RRF были обнаружены у 92% больныхсиндромом MERRF [DiMauro S., et al. 2002].
На ранних стадиях патологическогопроцесса,мышечнаябиопсияможетвыявитьсубсарколемммальныемитохондриальные скопления в мышечных волокнах при отсутствии типичныхRRF. Однако по мере прогрессирования заболевания практически у всехпациентов формируются типичные RRF [LorenzoniФормированиеRRFчастосопровождаетсяP.J.et.al., 2014].характернымиизменениямигистохимического распределения гликогена, кальция и липидов в мышечныхволокнах пациентов.
Эти изменения заключаются в наличии субсарколеммальныхотложений указанных субстратов [Сухоруков, 2011].Следует отметить, что было обнаружено значительное количествомышечных волокон со значительно сниженной активностью COX, что17предполагает выраженное поражение митохондриального комплекса IV посравнению с другими комплексами OXPHOS у пациентов с синдромом MERRF[De Paepe B. et al.
2009b; Lorenzoni P.J. et.al., 2009]. Количество COX-негативныхмышечных волокон значительно выше при синдроме MERRF, чем при другихмитохондриальных заболеваниях [De Paepe B. et al. 2009b; Lorenzoni P.J. et.al.,2009].При синдроме MELAS (митохондриальная энцефаломиопатия с лактатацидозом и инсультоподобными эпизодами) обнаружены точечные мутациимтДНК, преимущественно генов транспортных РНК. У большинства этихбольных обнаружена мутация A3243G [Литвинова и др., 2014], тем не менее, этамутация не является специфичной для данной группы пациентов и была такжеобнаружена у пациентов с прогрессирующей наружной офтальмоплегией (PEO),кардиомиопатией, и при синдроме MIDD (сахарный диабет, сочетающийся ссенсоневральной тугоухостью и наследуемый по материнскому типу) [ZevianiM.et al.
2004; de Laat P. et al. 2012; Nesbitt V. et al. 2013]. Кроме того, генетическиеисследования показали, что родственники пациентов по материнской линии вряде случаев имели указанную мутацию, клинически не проявляющуюся, но прианализе мышечной биопсии у них была обнаружена митохондриальнаядисфункция с наличием типичных RRF [LorenzoniP.J.et.al., 2015]. Вместе с темдовольно часто (44%) больные имеют родственников с одним из симптомов заболевания [Сухоруков, 2011].В симптомокомплекс синдрома MELAS входят следующие симптомы: непереносимость физических нагрузок, инсультоподобные эпизоды ("метаболическиеинсульты", причиной которых является острая недостаточность энергетическихсубстратов в клетке и, как следствие этого, высокая чувствительность к потенциальным токсическим влияниям [цит. по Сухоруков, 2011]), генерализованныесудороги, мигренеподобные головные боли, деменция, миопатия, признакипериферической невропатии, лактат-ацидоз и некоторые другие признаки[Сухоруков, 2011; Kaufmann P.
et al. 2011; Lorenzoni P.J. et.al., 2011; Anglin R.E. etal. 2012; Yatsuga S. et al. 2012; Dubowitz et.al., 2013].18При биохимическом анализе была обнаружена недостаточность некоторыхкомплексов митохондриальной дыхательной цепи при наибольшем дефицитемитохондриального комплекса I [Dubowitz et.al., 2013] и с преимущественнойсохранностью митохондриального комплекса II [Lorenzoni P.J.
et.al., 2015], что, повсей вероятности, объясняться тем, что данный комплекс митохондриальнойдыхательной цепи полностью кодируется ядерной ДНК [Dubowitz et.al., 2013].Интересно, что при биопсии скелетной мышечной ткани MELAS пациентовс мутацией A3243G были выявлены RRF, а также нормальное окрашивание COXв мышечных волокнах. В тоже время при биопсии мышц пациентов спрогрессирующей наружной офтальмоплегией (PEO) с этой же мутацией вмтДНК,былиобнаруженымногочисленныеRRF,митохондриального комплекса IV была снижена [GotoY.,ноактивность1995].
Также вбиоптате мышечной ткани MELAS пациентов были обнаружены сосуды с повышенной реакцией на СДГ, что вместе со значительным количеством COX-позитивных RRF, позволяют дифференцировать синдром MELAS с синдромами Кернса-Сейра и MERRF. Тем не менее, в некоторых случаях, в части мышечныхволокон наблюдалось недостаточность COX [Zierz C.M. et al. 2015; Mayr J.A., etal. 2015].Cиндром Кернса-Сейра (KSS) – редкая митохондриальная цитопатия,впервые описанная в 1958 г.
Kearns и Sayre [KearnsT.P.,SayreG.P.,1958]. Воснове этого синдрома лежат крупные делеции мтДНК. Клинически заболеваниепроявляетсяпрогрессирующейнаружнойофтальмоплегией,пигментнымретинитом, нарушением сердечной проводимости, мозжечковой атаксией,деменцией, сахарным диабетом и сенсоневральной тугоухостью [Phadke M., et al.2012; Dubowitz et.al., 2013]. При данном заболевании наблюдаются и признаки поражения скелетных мышц.
Однако миопатический симптомокомплекс не имееткакой-либо специфичности в сравнении с другими хроническими прогрессирующими офтальмоплегическими миопатиями [Сухоруков, 2011].При анализе биоптата скелетной поперечнополосатой мышечной тканибыли обнаружены RRF, их количество не коррелировало с особенностями тече19ния болезни. В мышечном биоптате больных с KSS синдромом были описанымышечные волокна со значительным снижением активности митохондриальногокомплекса IV, причем количество подобных волокон зависело от локализацииделеции в мтДНК, но не от размера этой делеции [Grady J.P.
et al. 2014]. Имеютсясообщения о различных дефектах системы OXPHOS при синдроме KSS [Dubowitzet.al., 2013]. Ультраструктурное исследование скелетных мышц показалозначительное увеличение количества митохондрий, как субсарколеммально, так имежду миофибриллами, при этом часть митохондрий была патологическиизменена:наблюдаласьвакуолизацияматрикса,разрушениекристипаракристаллические включения [Сухоруков, 2011].Вцелом,примитохондриальныемиопатияхспомощьюгистоферментохимического метода обнаруживается неспецифические признаки,характерные для всех митохондриальных заболеваний, такие как феномен RRF, вбольшинстве случаев сочетающийся с ультраструктурными нарушениямимитохондрий и снижение активности митохондриального комплекса IV (COXнегативные мышечные волокна).
По всей вероятности, частая дисфункциямитохондриального комплекса IV при митохондриальных миопатиях можетобъясняться сравнительно большим количеством субъединиц, кодируемыхмтДНК (субъединицы I, II, III) [De Paepe B. et al. 2009b; Swalwell H.
et.al., 2011].1.3 Изменения митохондрий при врожденных «структурных»миопатияхВрожденные структурные миопатии (ВСМ) – гетерогенная группагенетически обусловленных заболеваний с различными типами наследования имногообразием вариантов течения. Функциональная недостаточность мышечнойткани в данной группе заболеваний проявляется на фоне формирования вмышечной ткани специфических патологических структур, часто дающихназвание нозологической форме.
Общими клиническими проявлениями ВСМ, какправило, являются ранний дебют (с рождения или с первых месяцев жизни),генерализованная мышечная гипотония, снижение или отсутствие сухожильных20рефлексов, атрофия мышц и аномалии скелета [Сухоруков В.С., Харламов Д.А.,2010; Харламов Д.А. и др., 2014].Стержневые миопатии - болезнь центрального стержня (central coredisease) и многостержневая миопатия (multi-minicore disease) - генетическигетерогенные заболевания, которые являются наиболее часто встречающимисяврожденными структурными миопатиями [ХарламовПатогномоническойособенностьюД.А.идр.,2014].гистоферментохимическогоанализастержневых миопатий является наличие области (или, в случае многостержневоймиопатии, нескольких областей) снижения или полного отсутствия активностиферментов (в частности сукцинатдегидрогеназы) в мышечных волокнах первоготипа.
Данный феномен сочетается с ультраструктурной дезорганизациейсаркомеров и истощением митохондриального пула [HerasseJungbluthM.etal.,2007;H. et.al., 2011]. По всей вероятности, значительный вклад в развитиемышечной слабости при стержневых миопатиях вносит дисфункция кальция,участвующего в регуляции митохондриальной биоэнергетики [Munteanu I. et al.,2012].В эксперименте на мышах, имеющих мутацию RYR1 (ассоциированную снесколькими миопатиями, в том числе с миопатией центрального стержня[DowlingJ.J.митохондрийetвal.,2012]), было показано, что набухание и разрушениескелетныхмышцахявляютсяпервымиструктурнымиизменениями в зонах мышечного волокна, называемых «ранними стержнями».Вслед за ними развиваются патологические изменения в других зонах мышечныхволокон, и приводят к укорочению саркомеров и утрате митохондрий исаркоплазматического ретикулума [JungbluthH. et.al., 2012].
Эти же изменениянаблюдаются у человека при миопатии центрального стержня. Разрушениесаркоплазматического ретикулума и митохондрий лежит в основе процессовнакопленияионовформированиюкальцияконтрактурвотдельныхмышечныхучасткахволоконимышечныхкволокон,прогрессирующей21дисфункции сократительного аппарата скелетной мышцы [Харламов Д.А. и др.,2014].В то же время, у пациентов с миопатией центрального стержня, в скелетноймышечной ткани которых были обнаружены аномальные субсарколеммальныескопления митохондрий, дебют заболевания был значительно отсрочен, чтоподтверждаеткомпенсаторныйпотенциалмитохондриальныхскоплений[Сухоруков В.С., Харламов Д.А., 2010; Сухоруков, 2011; Шаталов, 2013].Центральноядерная миопатия представляет собой группу генетическидетерминированных заболеваний, включающих Х-сцепленную миотубулярнуюмиопатию, которая является тяжёлой̆ врождённой структурной миопатией,вызванной мутацией в гене, кодирующем белок миотубуларин 1 (MTM1); а такжеменее часто встречающуюся аутосомно-доминантную форму или собственноцентральноядерную миопатию, связанную с мутацией в генах динамина 2(DNM2) или амфифизина 2 (BIN1), который обеспечивает взаимодействие сдинамином [Sewry C.A.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
