Диссертация (1140070), страница 17
Текст из файла (страница 17)
корр. +0,45; p<0,05). Подобная закономерность может объяснятьсятем, что в этой группе индукция HIF-1α -опосредованных механизмов в ответ намитохондриальную недостаточность сравнительно эффективна и имеет важноезначение для компенсации.КомпенсаторноевлияниеHIF-1α-индуцируемыхмеханизмовпреимущественно на процессы тканевой энергетики подтверждается показателеммышечной утомляемости: ее снижение в ВСМ группе наблюдается при высокойактивности фактора HIF-1α (обратная корреляция показателя утомляемости сосредней (коэф. корр.
-0,77; p<0,01) яркостью маркера HIF-1α). Показательно, чтопри митохондриальной миопатии даже высокие значения активности фактораHIF-1α не коррелируют со снижением утомляемости, свидетельствуя о грубовыраженнойнедостаточноститканевойэнергетикиприпервичноймитохондриальной патологии. В то же время нужно учитывать, что при«немитохондриальных» заболеваниях повышение активности HIF-1α в ответ натяжесть патологического процесса, по всей вероятности, носит неспецифическийхарактер и отражает напряжение общих процессов обмена.У больных с высокими значениями яркости маркера HIF-1α, отмечаютсяболее низкие значения лактат-ацидоза как натощак, так и после углеводнойнагрузки, что доказывает компенсаторную роль фактора HIF-1α: обратныекорреляции средней яркости маркера HIF-1α с показателями лактата натощак,спустя час и три часа после нагрузки глюкозой (коэф. корр.
-0,37; p<0,05; -0,48;p<0,05 и -0,60; p<0,01) соответственно. У ВСМ пациентов данные корреляции110достигают пика через три часа после нагрузки глюкозой, а у больныхмитохондриальными миопатиями – через час, что может указывать на снижениеадаптационного потенциала при митохондриальных миопатиях, и на наличиерезерва компенсаторных возможностей при ВСМ. Также у ВСМ пациентов,демонстрирующих высокие показатели активности фактора HIF-1α, отмечалосьповышение утилизации пирувата, достигающее наибольшей выраженности черезчас после нагрузки глюкозой: обратные корреляции средней яркости маркераHIF-1α с показателями пирувата спустя час и три часа после нагрузки глюкозой(коэф.
корр. -0,70; p<0,01 и -0,48; p<0,05 соответственно). Интересно, что послеуглеводной нагрузки, компенсация лактат-ацидоза, в отличие от процессаутилизации пирувата, достигается не только за счет активности, но и за счетизменения площади маркера HIF-1α (прямые корреляции площади, занимаемоймаркером HIF-1α, с показателями лактата спустя час и три часа после нагрузкиглюкозой (коэф. корр. +0,42; p<0,05 и +0,74; p<0,01 соответственно), чтосвидетельствует о более эффективном HIF-1α -опосредованном механизмерегуляции концентрации лактата.
При высоких значениях коэффициенталактат/пируват спустя час после углеводной нагрузки, отмечено повышениеактивности белка HIF-1α, которое, вероятно, имеет ответный характер: прямыекорреляции средней яркости маркера HIF-1α с коэффициентом лактат/пируватспустя час после нагрузки глюкозой (коэф. корр. +0,71; p<0,01). Показательно,что при митохондриальных миопатиях, наблюдалось снижение активностифактора HIF-1α при высоких значениях коэффициента лактат/пируват натощак ипосле углеводной нагрузки, что подтверждает нашу гипотезу об истощениикомпенсаторных возможностей при первичной митохондриальной патологии, и одостаточном адаптационном резерве при ВСМ.Феномен колокализации митохондриальных скоплений и зон накоплениямаркера HIF-1α количественно подкрепляется прямой зависимостью междуповышением площади митохондриального пула и увеличением зон активностиHIF-1α.Коэффициенткорреляцииприэтомможетбытьсвоегородаколичественным выражением феномена колокализации: прямые корреляции111площади, занимаемой маркером HIF-1α, с площадью маркеров НММ имитохондриальных комплексов IV и V (коэф.
корр. +0,99; p<0,0001 +0,98;p<0,0001 и +0,99; p<0,0001 соответственно), а также с интегральнойяркостью указанных маркеров (коэф. корр. +0,96; p<0,0001 +0,98; p<0,0001 и+0,90; p<0,0001 соответственно). Полученные нами данные позволяют считать,чтоданныйфеноменвыраженприВСМзначительнее,чемпримитохондриальных миопатиях.В нашем исследовании было показано, что повышение активности фактораHIF-1α ассоциировано с усилением процесса митохондриальной пролиферациипри ВСМ (прямая корреляция средней яркости маркера HIF-1α со среднейяркостью маркера НММ (коэф. корр. +0,53; p<0,01); прямые корреляцииинтегральной яркости маркера HIF-1α с площадью маркеров НММ имитохондриальных комплексов IV и V (коэф. корр. +0,96; p<0,001; +0,96; p<0,001и +0,96; p<0,001 соответственно), а также с интегральной яркостьюуказанных маркеров (коэф.
корр. +0,95; p<0,001; +0,96; p<0,001 и +0,87; p<0,001соответственно), что может объясняться механизмом активации фактора ростаэндотелия сосудов (VEGF), стимулирующим митохондриальный биогенез [Wrightet al., 2008].ПриВСМстабилизацияиповышениеактивностибелкаHIF-1αнаблюдаются при наличии функционально активной COX: прямая корреляциисредней яркости маркера HIF-1α со средней яркостью митохондриальногокомплекса IV (коэф. корр.
+0,41; p<0,05). Интересно, что, в отличие отмитохондриальных миопатий, в ВСМ группе не обнаружено обратныхкорреляций COX с площадью зон стабилизации HIF-1α, что, по нашему мнению,может объясняться более равномерным иммуногистохимическим распределениеммаркера HIF-1α в мышечных волокнах, а также вышеописанным феноменомколокализации митохондриальных скоплений и зон накопления маркера HIF-1α.Аналогично митохондриальной группе, при повышении концентрациибелка HIF-1α наблюдалась активизация митохондриального комплекса V: прямые112корреляциисреднейяркостимаркераHIF-1αсосреднейяркостьюмитохондриального комплекса V (коэф. корр.
+0,38; p<0,05).3.2.2.6. Маркер регуляторного белка MTHSP70В отличие от группы митохондриальных миопатий, в которой подобнойсвязи не было выявлено, при врожденных структурных миопатиях, чем тяжелееклиническая картина заболевания, тем больше зоны экспрессии белка MTHSP70:прямая корреляция степени тяжести заболевания с площадью, занимаемоймаркером MTHSP70 (коэф. корр. +0,45; p<0,05).
Аналогично митохондриальныммиопатиям по мере прогрессирования заболеваний активность белка MTHSP70 вмышечной ткани падает: обратная корреляция возраста пациента при биопсии сосредней яркостью маркера MTHSP70 (коэф. корр. -0,40; p<0,05). Однако, вотличие от митохондриальной группы, в ВСМ группе возраст дебюта заболеванияотсрочен при высоких значениях средней и минимальной активности белкаMTHSP70 (прямые корреляции возраста дебюта заболевания у пациента сосредней (коэф.
корр. +0,40; p<0,05) и минимальной (коэф. корр. +0,47; p<0,05)яркостью маркера MTHSP70), что может свидетельствовать о более выраженныхкомпенсаторных возможностях белка MTHSP70 при врожденных структурныхмиопатиях.Как и в группе пациентов с митохондриальными заболеваниями, в ВСМгруппе сильно выражена связь активности MTHSP70 с показателями лактата,пирувата и коэффициента лактат/пируват. Однако очевидно, что указанныекомпенсаторные возможности белка MTHSP70 при врожденных миопатияхзначительно эффективнее, чем при митохондриальных заболеваниях. При ВСМ,необходимость активизировать белок MTHSP70 для утилизации пирувата набазовом уровне (обратные корреляции показателя пирувата натощак со средней(коэф. корр.
-0,45; p<0,05) и интегральной (коэф. корр. -0,53; p<0,01) яркостьюмаркера MTHSP70; p<0,05) приводит к напряжению тканевого обмена, на чтоуказывает прямая зависимость активности белка MTHSP70 и показателей лактатаи пирувата через час и через три часа после нагрузки: прямые корреляции средней113яркости маркера MTHSP70 с показателями лактата спустя час и три часа посленагрузкиглюкозой(коэф.корр.+0,83;p<0,0001и+0,99;p<0,0001соответственно), а также с аналогичными показателями пирувата (коэф. корр.+0,92; p<0,001 и +0,92; p<0,001 соответственно). При этом за счет повышенияактивности белка MTHSP70 удается снизить коэффициент лактат/пируват черезчас и через три часа после нагрузки глюкозой (обратные корреляции среднейяркости маркера MTHSP70 с коэффициентом лактат/пируват спустя час и тричаса после нагрузки глюкозой (коэф.
корр. -0,93; p<0,0001 и -0,55; p<0,01)соответственно), в отличие от митохондриальных заболеваний, при которыхданный коэффициент остается высоким. Аналогичные корреляции наблюдаютсямежду данными показателями и площадью, занимаемой белком MTHSP70:прямые корреляции площади, занимаемой маркером MTHSP70, с показателямилактата спустя час и три часа после нагрузки глюкозой (коэф. корр. +0,55;p<0,01 и +0,93; p<0,001) соответственно, а также с аналогичнымипоказателямипируватасоответственно;(коэф.обратнаякорр.корреляция+0,70;p<0,01площади,и+0,73;занимаемойp<0,01маркеромMTHSP70, с коэффициентом лактат/пируват спустя час (коэф. корр. -0,72;p<0,01) после нагрузки глюкозой.
Таким образом, компенсация энергетическойнедостаточности при врожденных структурных миопатиях значительно болеевыражена, чем при митохондриальных миопатиях, и осуществляется за счетмеханизмов активации и/или увеличения количества белка MTHSP70.Кроме того, в группе ВСМ, в отличие от митохондриальных заболеваний,наблюдается активизация белка MTHSP70 в ответ на усиление деструктивныхизменений мышечной ткани, которые проявляются повышением показателей ЛДГи КФК, причем корреляции этих показателей с активностью MTHSP70 маркерадостигают больших значений, чем при митохондриальных миопатиях: прямыекорреляции средней яркости маркера MTHSP70 с показателями ЛДГ и КФК(коэф. корр. +0,61; p<0,01 и +0,73; p<0,01 соответственно).Как было показано выше, в группе больных с митохондриальнымимиопатиями при уменьшении площади MTHSP70, наблюдается увеличение114количества и баллов RRF, что, по всей вероятности, свидетельствует о развитииболее грубого митохондриального нарушения.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
