Диссертация (1140070), страница 11
Текст из файла (страница 11)
+0,33;p<0,05; +0,33; p<0,05 и +0,41; p<0,05 соответственно), а также синтегральной яркостью маркеров НММ и митохондриального комплекса V (коэф.корр. +0,32; p<0,05 и +0,35; p<0,05 соответственно). Очевидно, это можетуказывать на большое количество патологически измененных митохондрий примитохондриальной миопатии.При митохондриальных миопатиях стабилизация HIF-1α напрямую связанос функционально активной COX: прямая корреляция средней яркости маркераHIF-1α со средней яркостью митохондриального комплекса IV (коэф. корр.+0,43; p<0,01). Тем не менее, при снижении средней активности COX,отмечалось увеличение площади зон стабилизации HIF-1α, что, вероятно, имееткомпенсаторный характер: обратная корреляция площади, занимаемой маркеромHIF-1α со средней яркостью (коэф. корр.
-0,38; p<0,05) митохондриальногокомплекса IV. Таким образом, площадь, занимаемая маркером HIF-1α, вотдельных единичных участках мышечного волокна может быть повышена принизкой активности митохондриального комплекса IV.Вгруппемитохондриальныхмиопатий,пристабилизацииHIF-1αнаблюдалась активизация митохондриального комплекса V: прямые корреляциисредней яркости маркера HIF-1α со средней яркостью митохондриальногокомплекса V (коэф.
корр. +0,51; p<0,01), однако зависимость средней активностиданного митохондриального комплекса от стабилизации HIF-1α была выражена67сильнее, чем в общей группе, что может свидетельствовать о важной роли HIF-1αпри митохондриальной дисфункции.3.1.2.5. Маркер регуляторного белка MTHSP70При анализе данных, полученных при обследовании больных даннойгруппы, было обнаружено, что по мере прогрессирования митохондриальноймиопатии активность белка MTHSP70 в мышечной ткани падает: обратнаякорреляция возраста пациента при биопсии со средней яркостью маркераMTHSP70 (коэф.
корр. -0,55; p<0,01). При этом, у пациентов с ранним возрастомдебюта заболевания, наблюдаются высокие значения активности белка MTHSP70(обратная корреляция возраста дебюта заболевания у пациента со среднейяркостьюмаркераMTHSP70(коэф.корр.-0,61;чтоp<0,01)),можетсвидетельствовать о сниженных компенсаторных возможностях белка MTHSP70при митохондриальных миопатиях. Данная гипотеза подтверждается наличием убольныхсмитохондриальнымимиопатиямиобратныхсвязейплощади,занимаемой белком MTHSP70, с показателем мышечной силы больного:обратная корреляция мышечной силы больного с площадью, занимаемоймаркером MTHSP70 (коэф.
корр. -0,93; p<0,001).Обэтомжесвидетельствуетто,чтовгруппепациентовсмитохондриальными заболеваниями, в отличие от большинства больных сдругими миопатиями, гораздо сильнее выражена связь активности белкаMTHSP70 с показателями лактата, пирувата и коэффициента лактат/пируват какнатощак так и через час после нагрузки глюкозой. Можно сделать вывод, чтовысокая активность MTHSP70 позволяет поддерживать базовые показателиметаболизма лактата и пирувата на относительно низком уровне: обратныекорреляции средней яркости маркера MTHSP70 с показателями лактата,пирувата и коэффициента лактат/пируват натощак (коэф. корр. -0,70; p<0,01;-0,74;p<0,01и-0,50;p<0,01соответственно);обратнаякорреляцияинтегральной яркости маркера MTHSP70 с коэффициентом лактат/пируватнатощак (коэф.
корр. -0,54; p<0,01). Однако, после глюкозной нагрузки68показатели лактата, пирувата и коэффициента лактат/пируват увеличиваются присохранении высокой активности белка MTHSP70: прямые корреляции среднейяркости маркера MTHSP70 с показателями лактата и коэффициенталактат/пируват через час после нагрузки глюкозой (коэф. корр. +0,41; p<0,05 и+0,77; p<0,01 соответственно), а также с коэффициентом лактат/пируватспустя три часа после нагрузки глюкозой (коэф.
корр. +0,44; p<0,05); прямыекорреляции интегральной яркости маркера MTHSP70 с показателями лактата икоэффициента лактат/пируват через час после нагрузки глюкозой (коэф. корр.+0,98; p<0,001; +0,91; p<0,001 и +0,60; p<0,01 соответственно), а также споказателем пирувата спустя три часа после нагрузки глюкозой (коэф. корр.+0,40; p<0,05).
При этом, наиболее сильные корреляции в данной группеобнаружены через час после углеводной нагрузки, в отличие от общей группы,где аналогичные корреляции наблюдаются через три часа после нагрузки, чтоможетсвидетельствоватьосниженииадаптационногопотенциалапримитохондриальных миопатиях. Таким образом, можно предположить, чтоснижение активности белка MTHSP70 отражает снижение адаптационныхрезервовмышечнойткани,атакженедостаточностьстратегическихвозможностей клеточной энергетики для запуска компенсаторных реакций.
Втоже время, совершенно естественно, что в случае деструктивных изменениймышечной ткани, проявляющихся повышением показателей КФК и ЛДГ,площадь MTHSP70 маркера уменьшается, аналогично уменьшению объемамышечных волокон, митохондрий и соответствующих маркеров: обратныекорреляции площади, занимаемой маркером MTHSP70, с показателями ЛДГ иКФК (коэф. корр. -0,54; p<0,01 и -0,45; p<0,01 соответственно). При этом важнозаметить, что при сопоставлении с коэффициентом лактат/пируват, наблюдаетсяповышение зон экспрессии белка MTHSP70 при росте этого коэффициента,сигнализирующем об утяжелении митохондриальной дисфункции: прямаякорреляция коэффициента лактат/пируват спустя час после нагрузки глюкозой сплощадью, занимаемой маркером MTHSP70 (коэф.
корр. +0,44; p<0,05). Это69диаметрально противоположно ситуации в общей группе обследованныхбольных.Важно также отметить, что в группе больных с митохондриальнымимиопатиями, уменьшение концентрации и зон активности белка MTHSP70соответствует увеличению выраженности RRF: обратные корреляции площади,занимаемой маркером MTHSP70, с количеством (коэф. корр. -0,32; p<0,05) ибаллами (коэф. корр. -0,39; p<0,05) RRF, а также с митохондриальным индексом(коэф. корр.
-0,46; p<0,01); обратные корреляции средней яркости маркераMTHSP70сбаллами(коэф.корр.-0,44;p<0,01)RRF,атакжесмитохондриальным индексом (коэф. корр. -0,40; p<0,05); обратные корреляцииинтегральной яркости маркера MTHSP70 с баллами (коэф. корр. -0,46; p<0,01)RRF, а также с митохондриальным индексом (коэф. корр. -0,50; p<0,01), что вданной группе является показателем, в первую очередь, митохондриальногоповреждения, а не пролиферативной активности митохондрий.
Это существеннымобразом отличается от ситуации в других группах больных, когда активизациябелка MTHSP70 связана в основном с показателями митохондриальнойпролиферации (см. ниже).Учитывая,значительноеколичествопатологическиизмененныхмитохондрий при митохондриальных миопатиях, ясно, что даже при большойплощади НММ маркера, количество функционально активных митохондрийзначительно снижено: обратные корреляции средней яркости маркера MTHSP70с площадью (коэф. корр. -0,44; p<0,01), занимаемой маркером НММ, а также синтегральной (коэф. корр. -0,40; p<0,01) яркостью этого маркера.
Скорее всего,подобное снижение количества функционирующих митохондрий приводит кповышению активности MTHSP70 в сохранных органеллах: прямые корреляцииплощади, занимаемой маркером MTHSP70, с площадью (коэф. корр. +0,44;p<0,05), занимаемой маркером НММ, а также со средней и интегральнойяркостью данного маркера (коэф. корр. +0,53; p<0,01 и +0,49; p<0,01соответственно); прямые корреляции средней яркости маркера НММ со среднейи интегральной яркостью маркера MTHSP70 (коэф.
корр. +0,40; p<0,05 и +0,66;70p<0,01 соответственно). Вероятно, обеспечение функции происходит в томчисле благодаря процессу митохондриальной пролиферации. Значительнаядеструкциямитохондрии,очевидно,сопровождаетсяистощениемкомпенсаторных механизмов, в том числе, снижением активности MTHSP70:обратная корреляция тона маркера НММ с площадью (коэф. корр. -0,47; p<0,05),занимаемой маркером MTHSP70.Полученные нами данные позволяют считать, что в ответ на снижениеплощади, занимаемой маркерами митохондриальных комплексов IV и V,наблюдается повышение средней активности MTHSP70: обратные корреляциисредней яркости маркера MTHSP70 с площадью митохондриальных комплексовIV и V (коэф.
корр. -0,47; p<0,05 и -0,40; p<0,05 соответственно), и, видимо, какпоследующая реакция – повышение активности указанных митохондриальныхкомплексов в этих зонах (прямые корреляции средней яркости маркера MTHSP70со средней яркостью митохондриальных комплексов IV и V (коэф. корр. +0,50;p<0,05 и +0,76; p<0,01 соответственно); прямые корреляции интегральнойяркости маркера MTHSP70 со средней яркостью митохондриальных комплексовIV и V (коэф.
корр. +0,44; p<0,05 и +0,38; p<0,05 соответственно). Значительнобольшее количество корреляционных связей между различными параметрамиMTHSP70имитохондриальнымикомплексамиIVиVвгруппемитохондриальных заболеваний, по сравнению с общей группой, указывает навыраженную роль MTHSP70 в стимуляции активности обоих комплексов примитохондриальных заболеваниях. При этом, в условиях митохондриальноймиопатии функциональная зависимость митохондриального комплекса IV отсистемы MTHSP70 становится более значимой: так, при снижении максимальнойактивности данного комплекса наблюдается активизация белка MTHSP70(обратная корреляции максимальной яркости митохондриального комплекса IVсо средней яркостью маркера MTHSP70 (коэф. корр.
-0,59; p<0,01)). В нашемисследовании было показано, что по мере увеличения площади, занимаемоймаркером MTHSP70, увеличивается площадь и активность митохондриальныхкомплексов IV и V (прямые корреляции площади, занимаемой маркером71MTHSP70, с площадью митохондриальных комплексов IV и V (коэф. корр. +0,45;p<0,05 и +0,49; p<0,05 соответственно), а также с интегральной яркостьюданных митохондриальных маркеров (коэф. корр.
+0,45; p<0,05 и +0,49; p<0,05соответственно), что подтверждает нашу гипотезу о том, что накоплениеактивного белка MTHSP70 имеет компенсаторный характер. Тем не менее, примитохондриальных миопатиях, наблюдается деструкция митохондриальногокомплекса V, выражающая в изменении «тона» флуоресцентного маркера, привысокихзначенияхMTHSP70:прямыекорреляциитонамаркерамитохондриального комплекса V со средней яркостью маркера MTHSP70 (коэф.корр. +0,43; p<0,05).Важно отметить, что в данной группе, в отличие от общей, при повышенииактивности HIF-1α, наблюдается снижение количества и активности белкаMTHSP70, что может указывать на истощение компенсаторных возможностейMTHSP70: обратные корреляции площади, занимаемой маркером MTHSP70, синтегральной яркостью маркера HIF-1α (коэф.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
