Диссертация (1139978), страница 3
Текст из файла (страница 3)
А. Schrag и соавт. (1998) считают, что возраст — ключевой фактор развития деменции. У пациентов с ранним началом БП деменция редко развивается в течение первых десяти лет болезни [179].Развившись,деменцияпри БПобычнонеуклоннопрогрессирует.D.
Aarsland (2003) установил, что ежегодное ухудшение у пациентов с деменциейпри БП составляет в среднем 2,3 балла по Краткой шкале оценки психическогостатуса (динамика состояния пациентов оценивалась в течение четырех лет).В целом скорость прогрессии сопоставима с развитием деменции при деменциис тельцами Леви [54] и значительно превосходит таковую у пациентов с БПбез деменции (около 1 балла по Краткой шкале оценки психического статусав год) [28].13Факторы риска развития деменции1.
Пожилой возраст [107,131].2. Тяжелый паркинсонизм (особенно ригидность, постуральная неустойчивость, нарушения походки [36, 54, 196, 200], а также трансформация дрожательной формы БП в акинетико-ригидную) [6].Комбинация этих двух факторов значительно повышает риск развития деменции [119].3. Легкое когнитивное снижение в дебюте БП [195] с наличием в когнитивномпрофиле дефицита кортикальных функций, локализующихся в височно-теменнозатылочных отделах коры головного мозга (семантическая беглость речи, нарушение пространственных гнозиса и праксиса), было ассоциировано с высокимриском деменции, в то время как дефицит исполнительных функций — нет. Описанные клинические данные подкреплены специфическими генетическими изменениями, связанными с клиническим паттерном: tauH1-гаплотип связан с заднимкорковым дефицитом и высоким риском развития деменции, в то время как Catechol-O-methyltransferase-генотип(COMT-генотип)былассоциированс нарушением исполнительных функций и не сопровождался риском развития деменции [195].4.
Раннее развитие зрительных галлюцинаций и иллюзий, что, вероятно, связано с отложением телец Леви в височной коре и миндалине, а также холинергическим дефицитом [89].5. Развитие апатии [107,159].6. Нарушение поведения в фазе быстрого сна (отсутствие атонии в фазе быстрого сна) [46].7. Длительное использование холинолитиков (циклодол, акинетон) [73],в связи с увеличением на фоне их приема плотности амилоидных бляшекв головном мозге пациентов с БП [161], а также антидепрессантов с холинолитической активностью (амитриптилин).8. Наличие близких родственников, страдающих деменцией [28].14Факторы, защищающие пациентов с БП от развития деменцииПроведенные исследования свидетельствуют о наличии факторов, защищающих пациентов с болезнью Паркинсона от развития деменции.
Особый интереспредставляют данные о защитном действии нормального кишечного микробиома,ведущего к снижению проницаемости интерстициального эпителиального барьераи контролю периферических иммунных реакций в противовес хроническому воспалению в желудочно-кишечном тракте, которое, по данным Sampson T. R.(2016),является триггером нейродегенеративных заболеваний, в том числе БП [176].Существуют данные, свидетельствующие, что снижение инфекционнойнагрузки на организм за счет элиминации бактерий и подавления репликации вирусов, вызывающих хроническое воспаление, обеспечивает уменьшение риска дегенеративных заболеваний нервной системы[176].В ходе лонгитудинальных исследований были получены противоречивыерезультаты о протективном действии курения на развитие деменции при БП [35].Стимуляция никотиновых рецепторов, участвующие в обучении, может замедлятькогнитивное снижение, однако курение усиливает оксидантный стресс и связанос провокацией сердечно-сосудистых заболеваний.В натуралистическом исследовании Inzelberg R.
с соавт. (2003) полученыданные о снижении риска развития деменции при использовании амантадина длялечения БП [109]. Аналогичные данные существуют по использованию акатиноламемантина, имеющего похожий механизм действия и демонстрирующего позитивное действие на когнитивные функции при БПД и болезни диффузных телецЛеви (ДТЛ).Предполагалось,чтоснижениеуровняполовыхгормоновв постменопаузальном периоде может оказывать влияние на скорость развитиякогнитивных нарушений. Так, применение заместительной терапии эстрогенамиспособствовало снижению риска слабоумия.Многократно оценивалось влияние приема статинов на частоту развития когнитивных расстройств.
Так, большое исследование взаимосвязи когнитивныхнарушений при БП и приема статинов показало, что применение симвастатина15может более чем на 50 % сократить заболеваемость деменцией при БП [199]. Благоприятное влияние статинов может быть обусловлено не только воздействиемна сопутствующие сосудистые факторы риска, но также блокированием водородпотребляющей активности метаногенной микрофлоры кишечника (без формированиядисбиоза)иингибирующимвлияниеммолекулярноговодородана экспрессию мРНК-индуцибельной NO-синтазы и провоспалительных цитокинов (IL-1b, IL-6, TNF-альфа) [176].Предикторы быстрого когнитивного снижения во многом повторяютфакторы, ассоциированные с развитием деменции.
К ним, по данным литературы,относятся: пожилой возраст [26, 179, 200], мужской пол, низкий уровень образования [128], наличие близких родственников, страдающих деменцией [26], акинетико-ригидную форму болезни и ее тяжелые моторные проявления [36, 54, 180],малый временной интервал от развития моторных проявлений болезни Паркинсона до развития деменции [100], большую продолжительность заболевания [7],зрительные галлюцинации [27, 29, 83, 200].
По данным нейропсихологическоготестирования, к быстрому прогрессированию деменции приводят, по мнению одних авторов, наличие гиппокампальных нарушений памяти [104], нарушение номинативной функции речи [196], по мнению других — наличие выраженных регуляторных нарушений.Согласно проведенным исследованиям, риск летального исхода у пациентовс болезнью Паркинсона и деменцией в два раза выше, по сравнению с пациентамиБП без деменции. J. Duarte (2013), M. Shibata (2009) считают, что частыми причинами смерти пациентов с болезнью Паркинсона и деменцией являются: сердечнососудистая патология, острая восходящая инфекция мочевыводящих путей с развитием острой почечной недостаточности и пневмония с развитием острой дыхательной недостаточности [71, 182].
M. A. Hely, W. G. Reid (2008) продемонстрировали, что на протяжении 20-летнего периода наблюдения кардиоваскулярныезаболевания были наиболее частой причиной смертности у всех пациентов сБП(42 %) [100].16Таким образом, деменция развивается у большинства пациентов с болезнью Паркинсона, при этом эпидемиологические данные о предикторах прогрессирования деменции, факторах, влияющих на смертность пациентов с болезньюПаркинсона и деменцией, варьируют и требуют дальнейшего изучения.1.2 Морфология болезни Паркинсона с деменциейВ настоящее время болезнь Паркинсона относят к классу конформационныхболезней мозга, т.
е. к заболеваниям, в генезе которых лежит нарушение конформации и внутриклеточного процессинга определенного белка, приводящеек формированию белковых агрегатов, инициирующих процесс нейродегенерации.В основе молекулярных механизмов БП лежит нарушение фолдинга и полимеризация белка альфа-синуклеина [18].Альфа-синуклеин — пресинаптический белок, участвующий в везикулярномнейрональномв мембран-связаннойитранспорте.нативнойВ клеткеформах.альфа-синуклеинСвязываниесуществуетальфа-синуклеинас мембранами сопровождается его переходом в альфа-спираль. В нативной формеон представляет собой растворимый белок со слабо упорядоченной структурой.При повышенной концентрации альфа-синуклеина в растворе образуются фибриллы и агрегаты, наблюдаемые в тельцах Леви [18].
Агрегаты альфа-синуклеинанарушают работу протеосом и лизосом, стимулируя дальнейшее накопление измененного белка [10].Существуют данные о прионоподобных свойствах альфа-синуклеина. Так,показана способность агрегатов альфа-синуклеина к секреции с последующим захватом соседними клетками и постепенным распространением патологиипо нейронным путям [6].Н. Braak (2002) предположил, что при БП имеет место восходящий тип патологического нейродегенеративного процесса, который проходит шесть стадий:1.
отложение альфа-синуклеина в периферических вегетативных ганглиях кишечника и кожи;172. вовлечение стволовых ядерных структур (магноцеллюлярные части ретикулярной формации, голубое пятно);3. поражение компактной части черной субстанции, где происходит потеря80–85 % пигментированных дофаминергических нейронов [92], а такженейродегенеративные изменения в педункулопонтинном ядре, оральном ядре шва, холинергических магноцеллюлярных ядрах базальных отделов переднего мозга (в том числе в базальном ядре Мейнерта), туберомаммилярном ядре гипоталамуса;4. поражение височного мезокортекса (предположительно, включая лимбическую систему) и гиппокампа;5.
вовлечение ассоциативных зон префронтальной, височной, теменной, затылочной коры;6. поражение первичных моторных и сенсорных зон коры больших полушарий головного мозга [50].Halliday с соавт. (2010) выявили, что модель Н. Braak лучше всего подтверждается у пациентов, имевших раннее начало БП, и у пациентов с длительным течением заболевания (развитие деменции спустя 10 и более лет после моторныхпроявлений БП). При раннем развитии деменции после моторных проявлений БП,широкое распространение телец Леви, вероятно, появляется в дебюте заболевания, что противоречит линейному прогрессированию заболевания, описанномуH. Braak [97].Морфологический субстрат деменции при БП является предметом оживленных дискуссий.
Накоплено много данных, свидетельствующих о выявленииу части пациентов (от 17,6 % до 40 % пациентов) [30] с БПД при аутопсии, помимо телец Леви, значительного количества амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубочков в стриатуме, коре головного мозга, в том числе в поясной извилине [96, 97], типичных для болезни Альцгеймера.Н. Hall с соавт. (2014), М. Hely с соавт. (2008) считают, что синергия междуагрегатами белка может приводить к ускорению гибели клеток и проявляется по-18явлением деменции на более ранней стадии БП, чем при наличии признаков только синуклеинопатии [96,100].Также в литературе есть единичные сообщения об обнаружении морфологических изменений, характерных для болезни Пика: микровакуолизация нейронов и баллонообразные клетки в фронтолатеральных и орбитофронтальных кортикальных областях и поясной извилине, тау-позитивные цитопламатическиенейрональные включения [193].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
