Диссертация (1139975), страница 9
Текст из файла (страница 9)
Ген CYP4F2 ответственен за выработку одного изизоферментов системы цитохрома Р450 - лейкотриена-В 4 омега-гидроксилазы 1(Hardwick JP, 2008; Stec DE, 2007), который участвует в метаболизме жирныхкислот, витамина Е, витамина К, эйказаноидов и противопаразитарных средств(Wang MZ, 2007).
В доступной литературе имеется два исследования посвященныеизучению влияния полиморфизма гена CYP4F2 на активность тромбоцитов. Висследовании V. Tatarunas и соавт., среди 89 больных ИБС, получающих ДАТТ,носители генотипа CYP4F2 GA имели достоверно более высокий уровеньагрегации тромбоцитов по сравнению с носителями генотипа GG (p = 0,04) или АА(p = 0,01) (Tatarunas V, 2014).
А в другом исследовании среди 27 здоровыхдобровольцев A. Barden и соавторами выявлено, что агрегация тромбоцитов удобровольцев носителей по крайней мере 1 аллели А (CYP4F2 GA + CYP4F2 АA)была значительно выше по сравнению с носителями генотипа CYP4F2 GG (р<0,0001) (Barden A, 2014). Будущие исследования позволят внести ясность в вопросо влиянии полиморфизма CYP4F2 на реактивность тромбоцитов.1.7.Этнические особенности распространенности клиническизначимых полиморфизмов генов CYP2C19 и ABCB1Как показывают данные исследований по всему миру, принадлежность к тойили иной расе или этнической группе может играть важную роль не только вразвитии многих заболеваний, но так же и восприимчивости к различнымлекарственным средствам (Ferdinand КС, 2010; Padmanabhan S, 2014).
К. Линней всвое время выделил 4 расовые группы: «Homo sapiens europaeus», «Homo sapiens46asiaticus», «Homo sapiens americanus», и «Homo sapiens afrer». Однако, послезавершения масштабного проекта Геном человека, было установлено, чтоструктура ДНК человека, независимо от расовой и этнической принадлежности,совпадает на 99%. Наиболее частой формой генетических различий в оставшемся 1% являются однонуклеотидные полиморфизмы - single-nucleotide polymorphisms(SNPs), которых в настоящее время насчитывается больше 10 000 000 (CrawfordDC, 2005).Распространенность аллелей и генотипов CYP2C19 среди населения имеетвыраженные межэтнические различия. Так, носителями CYP2C19*2 являются:около 50 % монголоидов, 34 % негроидов, 18 % европеоидов и 19 % американцевмексиканского происхождения (Mega JL, 2009; Luo HR, 2006; Giusti B, 2009;Bonello L, 2010).
Частота CYP2C19*3 среди европеоидов, негроидов и монголоидовсоставляет <1 %, <1 %, и 7 % соответственно (Collet JP, 2009). РаспространенностьCYP2C19*17 среди различных этнических групп: 25,7 % немцев (Geisler T, 2008),22,0 % норвежцев (Pedersen RS, 2010), 20,0 % шведов (Ramsjo M, 2010), 0,3 %корейцев (Ramsjo M, 2010), 4,0 % китайцев (Sim SC, 2006), 1,3 % японцев(Sugimoto K, 2008).
При этом CYP2C19*2 составляет до 75 % всех функциональнодефектных аллей среди монголоидов (De Morais SM, 1994) и 93 % средиевропеоидов (Chang M, 2006). На CYP2C19*3 приходится около 25 % всехфункционально дефектных аллелей среди монголоидов (De Morais SM, 1994), в товремя как, среди европеоидов встречается крайне редко (Brøsen K, 1995).«Медленные метаболизаторы» (PM) – носители генотипов CYP2C19*2/*2, *3/*3 и*2/*3 - составляют около 3% европеоидов, 4-7% негроидов Goldstein, J (2001), и втоже время, гораздо чаще встречаются среди монголоидов: 12-16 %корейцев(Sohn DR, 1992), 18-23 % в японцев (Nakamura K, 1985), 15-17 % в китайцев(Bertilsson L, 1992).
Фенотип «медленные метаболизаторы» наследуется какаутосомно-рецессивный признак (De Morais SM, 1994), поэтому во всехпопуляциях гораздо чаще встречаются экстенсивные («нормальные») (EM) ипромежуточные метаболизаторы (IM) – носители, по крайней мере, одной аллели47CYP2C19*2илиCYP2C19*3.распространенностьСледуетупомянутьнеобычновысокуюаллельных вариантов CYP2C19*2 (63,3%) и CYP2C19*3(14,4%) среди жителей тихоокеанских островов в Папуа-Новой Гвинее и Вануату(Kaneko A, 1999).
Частота носительства полиморфизма АBCB1 c.C3435T так жехарактеризуетсявыраженнымиразличиямимеждуэтническимигруппами:кенийцы - 17,0%, французы - 43,0%, испанцы - 48,0%, немцы - 48,0%, поляки 49,0%, американские индейцы -51,4%, китайцы – 52 % (Santos, 2011; Li D, 2007).Распространенность полиморфных маркеров CYP2C19 в России изучаласьсреди больных сердечно-сосудистыми, кислотозависимыми, онкологическими,аллергическими заболеваниями, а так же среди здоровых добровольцев, в томчисле детей. По этническому составу, была изучена распространенность аллелей игенотипов по CYP2C19 среди русских, татар, карачаевцев, черкесов, ингушей,чеченцев, калмыков.
Этническая принадлежность верифицировалась на основаниитого,представителемкакогоэтносасамиучастникиисследованиясебяидентифицировали, в некоторых исследованиях авторы также опрашивалиродителейучастниковнапредметсамоидентификацииихэтническойпринадлежности.В исследование, проведенное среди больных аллергическими заболеваниямиФрейдином М.Б. с соавт., было включено 130 представителей русской популяции(средний возраст 39±13,5 лет, 67 женщин и 63 мужчин), проживающих в городеТомск (Фрейдин МБ, 2003). Частота аллели CYP2C19*2 составила 17,4%, араспространенность генотипов CYP2C19*1/*1, CYP2C19*1/*2 и CYP2C19*2/*2 –66,9% (81 человек), 31,4% (38 человек) и 1,7% (2 человека) - соответственно.Полученные в этом исследовании результаты близки к данным полученным висследованиях среди европеоидов, но в тоже время, частота CYP2C19*2значительно ниже, чем среди представителей монголоидной расы (Mega JL, 2009;Luo HR, 2006; Giusti B, 2009; Bonello L, 2010), что является закономерным.
Висследовании, проведенном средиразличных этносов, проживающихвАстраханском регионе Кантемировой Б.И. с соавт., участвовали 208 здоровых48детей (Кантемирова БИ 2011). Полиморфный маркер CYP2C19*2, был определенсреди следующих этнических групп: русские, чеченцы, татары, калмыки и ингуши.Так, частота функционально дефектной аллели CYP2C19*2 оказалась наибольшейсреди калмыков – 25,0%, а среди чеченцев, татар и ингушей составила 11,0%,14,0% и 8,0% соответственно. И наконец, частота, полученная в данномисследовании среди русских (15,0%), близка к результатам, выявленным висследованиях других авторов среди той же этнической группы (17,4%).
В ходесравнения частот генотипов по CYP2C19*2, были обнаружены статистическизначимые различия между калмыками и ингушами, а так же между калмыками ичеченцами. Так, носители генотипов CYP2C19*1/*2 и CYP2C19*2/*2 составилисреди калмыков 8,0% и 4,0% соответственно, против 26,0% и 12,0% у ингушей(χ2=5,765, р=0,0163) и 14,0% и 4,0% у чеченцев (χ2=3,6, р=0,0289). Носителями, покрайней мере, одной аллели CYP2C19*2 оказались 38% калмыков, 23% русских,20% татар, 18% чеченцев и 12% ингушей. Относительно большая частота аллей игенотипов по CYP2C19*2 среди калмыков, является закономерной, так как онипринадлежат к монголоидной расе.
Возможной причиной низкой частоты данногоаллельного варианта в исследовании среди татар являются не соблюденияэтнических критериев при отборе пациентов. Кроме ингушей и чеченцев,полиморфный маркер CYP2C19*2 определен еще у двух кавказских народов –карачаевцев и черкесов (Ромодановский ДП, 2010). В исследование быливключены 197 человек: 77 черкесов (56±11 лет, 31 мужчина и 46 женщин) и 125карачаевцев (58±11 лет, 44 мужчины). Частота «медленной» аллели - CYP2C19*2среди карачаевцев и черкесов составила 18,8% и 14,0% соответственно.Носителями, по крайней мере, одной аллели CYP2C19*2 оказались 31,2% черкесови 26,4% карачаевцев.
Полученная в данном исследовании частота аллелей, близка кданным, выявленным среди большинства народов европеоидной расы (Mega JL,2009; Luo HR, 2006; Giusti B, 2009; Bonello L, 2010). Распространенностьполиморфного маркера CYP2C19*2 так же изучена среди башкир (Нижевич АА,2009),якутов,бурятов,алтайцевитувинцев(MakeevaO,2008),ираспространенность соответствовала показателям среди населения монголоидной49расы (Mega JL, 2009; Luo HR, 2006; Giusti B, 2009; Bonello L, 2010).
Частотаполиморфных маркеров гена ABCB1 изучалась преимущественно среди тувинцев,русских, чукчей, эвенов и составила: 57% (Пельс ЯР, 2011), 49%, 61%, 67%(Игнатьев ИВ 2005), соответственно. Частота аллельного варианта Т генаABCB1среди русской популяции близка к средней частоте среди европеоиднойрасы, а среди тувинцев, чукчей и эвенов к средней среди (Santos, 2011; Li D, 2007).Таким образом, изучение частоты носительства полиморфных маркеров генаCYP2C19 и АBCB1 особенно актуально для такой многонациональной страны какРоссийская Федерация, и в частности таких регионов как Поволжье, СеверныйКавказ, Дальний восток, Сибирь. Примером подобного региона являетсяРеспублика Дагестан, где проживает 26 из 50 аутохтонных кавказских этническихгрупп, в том числе аварцы (наиболее многочисленные), даргинцы (вторые почисленности) и лакцы.
Обстоятельства, которые способствовали возникновениюгенетически однородных генофондов в отдельных популяциях горцев Дагестана, атакже сохранению определенных генетических различий между ними (Caciagli L,2009):•незначительное смешение с соседними народами в связи с влияниемрелигиозных устоев и национальных традиций касательно браков синоверцами и представителями других этнических групп;•относительная географическая изоляция из-за особенностей рельефаместности;•высокая частота инбридинга (близкородственные браки);•относительно постоянные размеры популяции1.8.Интерпретация результатов фармакогенетического тестирования ирекомендации по тактике ведения пациентовВ зависимости от каталитической активности изофермента CYP2C19 вчеловеческой«экстенсивныепопуляциивыделяютметаболизаторы»(EM;следующиеносителифенотипыгенотипа(Рисунок2):CYP2C19*1/*1),50«промежуточные метаболизаторы» (IM; носители генотипов CYP2C19*1/*2,*1/*3,*2/*17,*3/*17),«медленныеметаболизаторы»(PM;носителигенотиповCYP2C19*2/*2,*2/*3,*3/*3) и «сверхбыстрые метаболизаторы» (UM; носителигенотипов CYP2C19*1/*17,*17/*17) (http://www.pharmgkb.org/).
У индивидуумов сфенотипами PM и IM вырабатывается CYP2C19 с пониженной ферментативнойактивностью, что приводит к повышению концентрации ЛС в плазме (замедляетсяпревращение ЛС в неактивный метаболит), несмотря на проведение терапии встандартной дозе. Если же ЛС является пролекарством и требуется егобиоактивация в организме человека, то у пациентов с фенотипами PM и IMнаблюдаетсянедостаточнаяэффективностьфармакотерапии(замедлениеобразования активного метаболита).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
