Диссертация (1139975), страница 8
Текст из файла (страница 8)
У носителей CYP2C19*17наблюдается замена нуклеотидного основания С на Т в 5′-концевом участке, врезультате чего образуется фермент с повышенной активностью. Наиболеераспространенными и хорошо изученными однонуклеотидными полиморфизмамиданного гена являются CYP2C19*2 (до 30% европеоидной, 40% негроидной и 55%монголоидной расы (Desta Z, 2002), CYP2C19 * 3 (до 5% монголоидной , 0,04%европеоидной и 0,4% негроидной расы (Xie HG, 200)), которые ассоциированы спродукцией изофермента с низкой каталитической активностью, и CYP2C19*17 (до5% монголоидной и до 25% европеоидной и негроидной (Li-Wan-Po, 2010)),связанный с усилением экспрессии гена и образованием изофермента с высокойкаталитической активностью (Beitelshees AL, 2011).
Другие аллельные варианты(CYP2C19 *4, *5, *6, *7, и *8) встречаются гораздо реже (менее 1% (Scott SA,2013)), а их клиническое значение требует дополнительного изучения.Влияние полиморфизма гена CYP2C19 как непосредственно на плазменнуюконцентрацию активного метаболита клопидогрела и активность тромбоцитов, таки в целом на клиническую эффективность и безопасность фармакотерапии, быладоказана в нескольких крупных исследованиях (Trenk D, 2008; Shuldiner AR, 2009;Sibbing D, 2009; Collet JP, 2009).
В исследованиях JT Brand с соавт., и J Mega cсоавт., была продемонстрирована ассоциация медленных аллельных вариантов генаCYP2C19 (*2 и*3) с более низким уровнем плазменной концентрации активногометаболита клопидогрела и недостаточным подавлением активности тромбоцитов.При этом носительство по крайней мере одной медленной аллели CYP2C19приводило к снижению концентрации активного метаболита на 32% имаксимальной агрегации тромбоцитов на 9 % по сравнению с пациентами безданных аллей (Brand JT, 2007; Mega J, 2009).40Начиная с 2009 года, накапливаются данные о влиянии медленных аллелейгена CYP2C19 (*2 и*3) на клинические исходы у больных с ОКС и ЧКВполучающих клопидогрел. В исследовании TRITON TIMI 38 J. Mega c cоавт., свключением 1477 пациентов с ОКС, перенесших ЧКВ, пациенты с аллельнымвариантом CYP2C19*2имели в полтора раза выше риск сердечно-сосудистойсмерти, ИМ и инсульта (ОШ=1,53, 95% ДИ:1,07–2,19)тромбоза стентаи в 3 раза выше рискОШ=3,09, 95% ДИ:1,19–8,0) по сравнению с пациентами неимеющими данный аллельный вариант.
Аналогичные данные получены висследовании JP Collet и соавт., где CYP2C19*2 оказался сильным независимымпредиктором неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (ОР = 4,04, 95%ДИ:1,81-9,02, р=0,0006). Наиболее выраженное влияние CYP2C19*2 оказывает нариск развития тромбоза стента (JP Collet (ОШ=6,02, 95% ДИ:1,81-20,04, р=0,0009),B Giusti (ОР = 5,79, 95% ДИ:1.04-39.01), D Sibbing (ОШ=3,81, 95% ДИ:1,45-10,02,р=0,006)). Данные многочисленных исследований подвержены и в несколькихмета-анализах. В мета-анализе Mega и соавт., с включением 9685 пациентовпреимущественно перенесших ЧКВ (91% с ЧКВ из них 55% имели ОКС)продемонстрировано значительное повышение риска комбинированной конечнойточки в виде сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда или инсульта уносителей одной (ОШ=1,55; 95% ДИ: 1,11-2,27; р=0,01) или двух (ОШ=1,76; 95%ДИ:1,24-2,50;р=0,002)аллелейCYP2C19сосниженнойфункциональнойактивностью по сравнению с неносителями (Mega JL, 2010).
Кроме того,отмечалось значительное повышение риска тромбоза стента у носителей, одной(ОШ=2,67; 95% ДИ 1,69-4,22; р<0,0001) или двух (ОШ = 3,97; 95% ДИ, 1.75-9.02;p=0,001) аллелей со сниженной функциональной активностью. В другом метаанализе, с включением 42016 пациентов, Holmes M.V. с соавт. [20] пришли квыводу, что нет значимой связи между носительством функционально дефектныхаллелей и генотипов CYP2C19 и неблагоприятными сердечно-сосудистымисобытиями (ССС) у пациентов, принимающих клопидогрел. Однако, нужноотметить, что проведенный мета-анализ имеет некоторые ограничения. Во-первых,не проведена оценка гетерогенности популяции, что может привести к смещению41полученных результатов. Во-вторых, мета-анализ включает в себя большоеколичество пациентов со стабильной ИБС и пациентов, которым не проводилисьЧКВ.Носительствоаллельного варианта CYP2C19 *17 приводит к усилениюбиотрансформации и повышению антиагрегантного действия клопидогрела, чтопотенциально может привести развитию кровотечений(Harmsze AM, 2012).Снижение риска ишемических осложнений и повышение риска кровотеченияподтверждают результаты 2 независимых мета-анализов Li Y с соавт., и Zabalza Mc соавт.
(Li Y, 2012; Zabalza M, 2012). Тем не менее, клиническое значениеCYP2C19*17,на сегодняшний день, остается спорным, и ряд исследованийподтверждают отсутствие независимого влияния данного полиморфизма наметаболизм клопидогрела (Lewis JP, 2013).
А усиление антиагрегантного действияклопидогрела при высокой частоте носительства CYP2C19*17, авторы связывают с,часто сопутствующим этому, отсутствием или уменьшением частоты носительстваCYP2C19 *2 (Lewis JP, 2013).Влияние носительства полиморфизмаrs1045642гена ABCB1 нафармакологически ответ клопидогрела. Ген ABCB1, расположенный нахромосоме 7q21.12, кодирует эфлюксный транспортер лекарственных средств Pгликопротеин, который располагаясь на мембранах клеток кишечной стенки игистогематических барьеров, выполняет защитную функцию (Brinkmann U, 2001).При этом концентрация препарата в клетках уменьшается путем активноговыкачивания обратно в кровеносное русло и выделительную систему (BrinkmannU, 2001).
Кроме того, с гиперэкспрессией данного транспортера связано развитиеустойчивости злокачественных опухолей к химиотерапии (Longley DB, 2005). Pгликопротеин,принадлежащийксуперсемействутранспортеровABCиподсемейству B (Sharom FJ, 2008) был впервые обнаружен в 1970 году Biedler др.,при изучении явления множественной лекарственной устойчивости (Biedler JL,1970). В предыдущих исследованиях, было описано влияние полиморфизма генаABCB1, на экспрессиюP-гликопротеина (Owen, 2005), и, соответственно, на42эффектностьибезопасностьтерапиибольшимколичествомпрепаратов,являющихся субстратами P-гликопротеина (Aszalos A, 2007; Fromm MF, 2002;MarzoliniC,2004;LeschzinerGD,2007).Наиболеераспространеннымиполиморфизмами гена ABCB1, связанными с нарушением ответа на ЛС, являются:rs1128503 (1236T > C, Gly412Gly), rs2032582 (2677T>G/A, Ser893Ala/Thr), иrs1045642 (3435T > C, Ile1145Ile) (Wang D, 2005).В исследованиях М Karaźniewicz-Łada и Spiewak M, продемонстрировано,что носительство аллельного варианта Т гена АВСВ1 может оказывать влияние наплазменную концентрацию и антиагрегантное действие клопидогрела (Spiewak M,2009) за счет уменьшения абсорбции в кишечнике (Karaźniewicz-Łada M, 2014).Аналогичные данные получены в исследованиях других авторов (Taubert, 2006;Hoffmeyer, 2000).
Связь между носительством аллельного варианта С3435Т генаABCB1 и неблагоприятными клиническими исходами у пациентов, получающихклопидогрел была впервые описана T. Simon: у носителей генотипа ТТ отмечаласьболее высокая частота тромботических осложнений по сравнению с носителямигенотипа CC (Simon T, 2009).В генетическом суб-анализе многоцентровогорандомизированного клинического исследования TRITOM TIMI 38, где изучалосьвлияние полиморфизма генов ABCB1 и CYP2C19 на эффективность клопидогреласреди 1471 пациентов с ОКС и ЧКВ было обнаружено, что генотип ТT значимоассоциировансповышениемрискасердечнососудистойсмерти,ИМиишемического инсульта (ОШ =172, 95% ДИ: 1,22–2,44, p=0,002).
Однако, в рядедругих исследований получены отрицательные результаты относительно влиянияполиморфизма АВСВ1 на эффективность клопидогрела (Wallentin L, 2010 BraunOO, 2013).Опыт исследований в России. Раскрывая различные аспекты проблемыпрогнозирования антиагрегантного ответа на клопидогрел, необходимо упомянутьодно из первых полноценных исследований по данной проблеме в РоссийскойФедерации, проведенное В.А. Сулимовым: частота резистентности к клопидогрелув стандартной дозе составила 56 %; на развитие резистентности значимо влияли43такиефакторы,как:сахарныйдиабет,ожирение,приемомепразолаифункциональный класс стенокардии.
Влияние полиморфизма гена CYP2C19 наагрегационную активность тромбоцитов изучалась в нескольких российскихисследованиях (Комаров АЛ, 2012; Голухова ЕЗ, 2013; Мацкеплишвили СТ, 2013;Кнауэр НЮ, 2013; Мазуров АВ, 2014; Сумарокова АБ, 2014; Меситской Д.Ф, 2014).Во всех исследованиях, за исключением работы Сумарокова А.Б. и др., былавыявлена значимая ассоциация между аллельными вариантами гена CYP2C19 иактивностью тромбоцитов.
Возможными причинами отрицательных результатов висследовании АБ Сумарокова являются некоторые ограничения, имеющиеся висследовании: малый объем выборки, отдаленные сроки измерения реактивноститромбоцитов (через 2 месяца после начала терапии). Ассоциация полиморфныхмаркеров гена CYP2C19 с развитием тромботических и геморрагических событийна фоне терапии клопидогрелом, изучалась 4 исследованиях. (Комаров АЛ, 2012;Галявич АС, 2012; Голухова ЕЗ, 2013; Меситская ДФ, 2014).
При этом,отрицательные результаты получены только в исследовании А.С. Галявич, чтовозможно связано с небольшим объемом выборки и коротким сроком наблюдения.В исследовании АЛ Комарова, было продемонстрировано, что полиморфизм геновCYP2C19 и ABCB1 достоверно повышает риск развития резистентности кклопидогрелу. При этом, носительство аллельного варианта CYP2C19*2 вгомозиготном состоянии повышало риск тромботических осложнений сердечнососудистой системы в 2,4 раза (р = 0,01).Однако, в ранее проведенных в России исследованиях не изучалось влияниеметаболической активности изофермента CYP3A4 на функциональную активностьтромбоцитов у пациентов с ОКС, перенесших ЧКВ, а так же не изучалисьэтническиеособенностичастотыносительствааллельныхвариантов,ассоциированных с резистентностью, среди народов Республики Дагестан.Другиегенетическиефакторы,влияющиенаэффективностьклопидогрела.
В 2011 году Bouman H.J. с соавт. доложили о том, что висследованиях в условиях «invitro», параоксигеназа-1 (PON-1) является ключевым44ферментом второго этапа биоактивации клопидогрела (образование активногометаболита из 2-оксо-клопидогрела) и что полиморфизм гена PON-1, кодирующегоодноименный фермент, может обуславливать до 70% вариабельности ответа наклопидогрел (Bouman HJ, 2011). Однако, результаты авторов не подтвердились впоследующих независимых исследованиях (Sibbing D, 2011) и мета-анализе (RenyJL, 2012).Кроме PON-1, на эффективность клопидогрела может влиять полиморфизмгенов CES1 (Lewis JP, 2013) и CYP4F2 (Tatarunas V, 2014).Ген CES1 кодирует выработку фермента карбоксилэстеразы-1 (CES1),который участвует в гидролизе многих эндогенных соединений и лекарственныхсредств (Satoh T, 2006).
Как указывалось выше, под действием CES1 85%клопидогрела превращается в неактивное производное карболовых кислот, аостальные 15%, под действием изоферментов цитохрома Р450, превращаютсясначала 2-оксо-клопидогрел, а затем в собственно активный метаболит (Kazui M,2010). При этом CES1 гидролизует так же производные клопидогрела (2-оксоклопидогрел и активный метаболит), превращая их неактивные соединения.Следовательно, полиморфизмгена CES1отчастиможет быть причинойвариабельности ответа на клопидогрел. Zhu и соавт., было установлено, чтоносительство полиморфизма G143E (rs71647871) гена CES1 ассоциировано спотерей гидролитической активности карбоксилэстеразы-1, что может статьпричинойповышенияплазменнойконцентрацииактивногометаболитаклопидогрела и повышения его антиагрегантного эффекта (Zhu HJ, 2008).Действительно, в исследовании PAPI (Lewis JP, 2013) было продемонстрировано,что гетерозиготные носители аллельного варианта 143Е имеют статистическизначимо более высокую концентрацию активного метаболита клопидогрела (30,3 ±6,1 против 19.0 ± 0,4 нг/мл, соответственно; р=0,001) и более выраженноеингибированиетромбоцитов(оптическаяагрегометрия:25%и45%,соответственно; p = 0,03) по сравнению с гомозиготными носителями аллеля 143G.Однако разница в частоте развития сердечно-сосудистых событий через год45оказалась статистически не значимой (13,7% и 0,0 % соответственно; р=0,44).Таким образом, для установления клинического значения полиморфизма гена CES1нужны дополнительные исследования.Не меньший интерес представляет, влияние полиморфизма гена CYP4F2агрегацию тромбоцитов.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
