Диссертация (1139975), страница 6
Текст из файла (страница 6)
Причем оценка уровняагрегации, для выявления высокой остаточной реактивности тромбоцитовпредставляет большую прогностическую ценность для пациентов с ОКС посравнению со стабильной ИБС (Kirtane AJ, 2012). При этом исследования, вкоторых получены отрицательные результаты имели существенные ограничения,искажающие конечные данные.НОРТ и кровотечения. С доказательством связи ВОРТ с развитиемишемических событий на фоне ДАТ, стали разрабатываться различные стратегиипреодоления повышенной реактивности путем интенсификации фармакотерапии(повышение дозы клопидогрела, замена на тикагрелор или прасугрел, добавлениетретьего антиагреганта: тирофибана или абциксимаба, таблица 3). При этом можетсущественно повышаться риск развития НОРТ и последующих кровотечений,особенно при переключении на новые блокаторы P2Y12-рецепторов: прасугрел итикагрелор (Cannon CP, 2010, Wallentin L, 2009).В нескольких крупных исследованиях с использованием различных методовизмерения активности тромбоцитов у пациентов, принимающих клопидогрел послеЧКВ, не выявлено влияния НОРТ на риск развития кровотечений (Collet JP, 2012;Serebruany V, 2010).
Но вместе с тем, в ряде других исследований обнаружена29статистически значимая корреляция между выявлением НОРТ и геморрагическимисобытиями (Cuisset T, 2013; Patti G, 2011; Mokhtar OA, 2010; Parodi G, 2012). Так висследовании ADAPT-DES, было продемонстрировано, что НОРТ (метод:VerifyNow) у больных после ЧКВ является независимым предиктором развитиякровотечений (Stone GW, 2013). В работе Cuisset и соавт., установлено, что частотабольших и малых кровотечений при лечении клопидогрелом (в составе ДАТ) былазначительно выше среди пациентов перенесших ЧКВ, и имеющих реактивностьтромбоцитов ниже 40% (метод измерения: LTA): 6,6% против 1,4% (р=0,001)(Cuisset T, 2013).Такимобразом,выявлениеНОРТпродемонстрироваломеньшуюпрогностическую ценность по сравнению с ВОРТ, хотя имеется достаточноеколичество исследований, доказывающих ассоциацию с низкой реактивноститромбоцитов с геморрагическими осложнениями.
Наличие ВОРТ существенноповышает риск развития тромботических осложнений у пациентов с ОКС,перенесших ЧКВ, что позволяет ориентироваться на этот показатель припрогнозировании влияния различных генетических и негенетических факторов наклиническую эффективность антитромбоцитарных препаратов и исследоватьподходы по преодолению ВОРТ (Таблица 3).Таблица 3 - Клинические исследования, где оценивались различные способыпреодоления ВОРТ на фоне лечения клопидогрелом.Исследование ПациентыМетодс ЧКВизмерения/ порогn / из свозрастанияних с ОКС риска тромбозов%Вмешательствопри ВОРТИсход вмешательства всравнении состандартной стратегиейлечения12345Hazarbasanovи соавт.192/56,8Multiplate / ≥ 46UВторая нагр.
д.клопидогрела по600 мг и поддер.150 мгИшемические события:0% против 2,6%,р = 0,033012345Ari и соавт.(EFFICIENTACS)94/0VerifyNow P2Y12/ < 40 % ингиб.150 мг поддер. д.клопидогрелаИшемические события:4,3% против 17%,р = 0,02Aradi и соавт.DOSER ACS74/0LTA / ≥ 34%150 мг поддер.доза клопидогрелаИшемические события:3,1% против 24,6%,р = 0,01Wang и соавт.306/20VASP-PRI/ > 50%Увеличениеподдер. дозыклопидогрела от150 до 375 мгИшемические события:9,3% против 20,4%,р = 0,008Valgimigli исоавт.147/32,6VerifyNow P2Y12/ < 40 % ингиб.тирофибанИшемические события:3,8% против 10,7%,р < 0,05Bonello исоавт.429/52,3VASP-PRI / >50%Дополнительнаянагр. дозаклопидогрела600мгИшемические события:0,5% против 8,9%,р < 0,001Cuisset исоавт.149/0LTA / > 70%АбциксимабИшемические события:19% против 40%,р = 0,006Collet и соавт.(ARCTIC)2440/27VerifyNow P2Y12/≥ 235 PRUИГ IIa/IIIb, ≥ 600мг нагр.
и 150 мгподд. дозаклопидогрела илипрасугрел 10 мгНет статистическизначимых различий вчастоте развитияишемических событийPrice и соавт.(GRAVITAS)2214/10,5VerifyNow P2Y12/ ≥ 230 PRU600 мг нагр. и 150мг подд. дозаклопидогрелаНет статистическизначимых различий вчастоте развитияишемических событийTrenk и соавт.(TRIGGERPCI)423/0VerifyNow P2Y12/ ≥ 208 PRUПрасугрел 10 мгНет статистическизначимых различий вчастоте развитияишемических событий311.4. Негенетические факторы развития высокой остаточнойреактивности тромбоцитовВходемногочисленныхисследований,быливыявленыразличныедемографические, клинические и лабораторные показатели, ассоциированные сизменением ответа на клопидогрел: возраст (Capranzano P, 2011), сахарный диабет(Cayla G, 2011), индекс массы тела (Sibbing D, 2007), пол (Price MJ, 2009), почечнаянедостаточность (Park SH, 2009), системное воспаление (Bernlochner I, 2010),количество тромбоцитов (Elsenberg EH, 2009), гематокрит (Voisin S, 2011), ОКС(Cayla G, 2011),(Siller-Matula JM, 2011), низкая фракция выброса левогожелудочка (Cayla G, 2011), курение (JeongYH, 2010), неадекватная доза (SillerMatula JM, 2011), низкая приверженность лечению (Quadros AS, 2010), исопутствующая фармакотерапия (ингибиторы протонной помпы (Siller-Matula JM,2010; Gilard M, 2008), блокаторы кальциевых каналов (Harmsze AM, 2010), статины(Saw J, 2003), производные кумарина (Sibbing D, 2010), кетоконозол (Farid NA,2010)).В исследовании Geisler Т.
и соавт., у 1092 пациентов с ИБС (как стабильной,так и с ОКС) с последующим ЧКВ, изучалось влияние различных клиниколабораторныхидемографическихфакторовнаостаточнуюреактивностьтромбоцитов после приема 600 мг нагрузочной дозы клопидогрела. ПредикторамиВОРТ оказались: возраст> 65 лет, сахарный диабет, снижение насосной функциилевого желудочка, почечная недостаточность (креатинин сыворотки > 1,5 мг/дл) иОКС (Geisler T, 2008).Наряду с традиционными факторами, оценка среднего объема тромбоцита(СОТ) может стать важным дополнительным диагностическим показателем длястратификации риска развития ишемических событий у больных с ИБС, вособенности у больных с ОКС с последующим ЧКВ (Chu SG, 2012). Как былопоказано ранее, СОТ у здоровых людей меньше, чем у больных со стабильной ИБС(Khode V, 2012), а у них в свою очередь меньше, чем у больных ОКС (Chu SG,322012).
Ретроспективный анализ 539 случаев, проведенный S.-W. Choi и соавт.,выявил положительную корреляцию между СОТ и реактивностью тромбоцитов,измеренной через 48 часов после ЧКВ (r=-0,167, p=0,016) (Choi SW, 2014). Ачастота смерти от сердечно-сосудистых причин в том же исследовании средибольных с СОТ ≥ 8,55 фл оказалась достоверно выше, чем в группе больных с СОТ≤ 8,55 фл (7,7% против 1,9%, p=0,035).Влияние морфина на фармакокинетику и фармакодинамику клопидогрелаизучалось среди 24 здоровых добровольцев (рандомизированное, двойное слепое,плацебо-контролируемоеисследование),которыепослеприема600мгклопидогрела получали внутривенно болюсно 5 мг морфина или 0,9% раствор NaCl(HoblEL,2014)Совместноеназначениеморфинадостоверноснижаломаксимальную концентрацию активного метаболита клопидогрела (с 171 до 113нг/мл, p = 0.025) и площадь под фармакокинетической кривой “концентрация–время” (16,840 против 11,103 нг х ч/мл, p = 0.001).
Так же в течении от 1 до 4 часовпослеинъекцииморфинастатистическизначимоповышаласьостаточнаяреактивность тромбоцитов, по сравнению с контрольной группой. Таким образом,при совместном назначении морфина и нагрузочной дозы клопидогрела в остромпериоде инфаркта миокарда, может снижаться эффективность последнего.Межлекарственное взаимодействие на уровне системы цитохромов Р-450 (вчастности CYP2C19, CYP3A4) играет одну из ключевых ролей в нарушениифармакологического ответа на клопидогрел (Кукес ВГ, 2007).
В ранее проведенныхисследованиях было продемонстрировано, что у пациентов с ВОРТ на фоне приемаклопидогрела и аторвастатина (оба препарата метаболизируются изоферментомCYP3A4),переключениеизоферментомCYP3A4наприем(розувастатин,статинов,неправастатин),метаболизирующихсясущественноснижаетостаточную реактивность тромбоцитов (Park Y, 2012). Но вместе с тем, имеются ипротивоположные данные в ряде более ранних исследований (Serebruany VL,2004). Значимые межлекарственные взаимодействия были описаны и дляосновного изофермента способствующего превращению клопидогрела в активный33метаболит CYP2C19.
В работе Cuisset T и др., где изучалось влияниесопутствующейтерапииингибиторамипротонногонасоса(омепразол,пантопразол) на эффективность клопидогрела, было выявлено снижение степени иингибированияактивноститромбоцитовприсовместномприменениисомепразолом, но не пантопразолом. Данные результаты объясняются тем, чтоомепразол метаболизируется изоферментом CYPC19, в отличие от пантопразола(Кукес, 2007; Сычев ДА, 2009).1.5. Роль изменения активности изофермента CYP3А4 в вариабельностиответа на клопидогрелКак описывалось в разделе 1.2, клопидогрел, будучи пролекарством,подвергается биотрансформации в организме человека с образованием активногометаболита (Brunton, LL, 2011). Все реакции биотрансформации делятся на 2 вида(Кукес ВГ, 2008):1. Реакции I фазы: гидроксилирование, восставновление, гидролиз.
В результатеданных реакций лекарственные средства приобретают большую полярность иводорастворимость;2. РеакцииIIфазы:конъюгация,глюкуронирование,ацетилирование,сульфотирование, метилирование. Реакции второй фазы призваны создатьсоединение легко выводимые через почки и ЖКТ.Основную роль в реакциях I фазы играет цитохром Р-450 (CYP), которыйбыл впервые описан в 1958 году М. Klingenberg и D.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
