Диссертация (1139975), страница 5
Текст из файла (страница 5)
Кетоконозол6. Морфин7. Рифампицин8. ЗверобойIII. Низкая приверженность лечениюВ исследовании AL Frelinger и соавт., (2013) изучалось изменениефармакокинетики (Сmax активного метаболита, AUCt) и фармакодинамики(измерение активности тромбоцитов 3 различными методами: до назначения, на1,7, 8, 9 день лечения и через 24 часа после девятой дозы) клопидогрела подвлиянием различных генетических и негенетических факторов, ассоциированных снарушением фармакологического ответа на клопидогрел. В ходе исследованиябыло выявлено, что такие известные факторы развития ВОРТ, как полиморфизмгенов CYP2C19, CYP3A5, ABCB1, и PON1, несоблюдение режима приемапрепарата, нарушение диеты (прием алкоголя), курение, возраст, вес, пол,24количество тромбоцитов, гематокрит, сопутствующая фармакотерапия (в том числеИПП и статины), а так же высокая базальная (до начала лечения) реактивностьтромбоцитов, обуславливали всего лишь 18% случаев изменения фармакокинетикии от 35 до 65 % случаев изменения фармакодинамики клопидогрела.
Рольгенетического фактора так же изучалась в исследовании AR Shuldiner и соавт., гдебылопродемонстрировано,чтоперсональныйвкладнаиболеезначимогогенетического маркера CYP2C19*2 в развитии ВОРТ может составлять около 12%(Shuldiner AR, 2009).Таким образом, на антиагрегантное действие клопидогрела влияет множествогенетических и негенетических факторов.1.3. Высокая остаточная реактивность тромбоцитов: ассоциация сразвитием неблагоприятных сердечно-сосудистых событийВ таблице 2 представлены 5 наиболее часто применяемых методов измеренияактивности тромбоцитов с указанием преимуществ и недостатков каждого.Таблица 2 - Основные методы измерения активности тромбоцитов.ПоказательLTA VASPVASPPFA-100VerifyNowMultiplate123456КлиническийматериалПлазма,обогащеннаятромбоцитамиЦельнаякровьЦельнаякровьЦельнаякровьЦельнаякровьСтимуляторАДФ 5/10/20мкМADP 20 мкМАДФ+коллагенАДФ 20 мкМАДФ 6,4 мкМВремя наизмерение20-25 минут2-3 часа8 минут6 минут10 минутАвтоматизированностьнетнетдадачастичная25123456ПорогповышениярискаишемическихсобытийНерегламентирован> 50% PRIНерегламентирован> 208 PRU> 46 UНерегламентирован< 16% PRIНерегламентирован< 85 PRU< 19 U3,3-11,3%2,3-6,6%7,7-9,5%6-7,5%5-10%ПорогповышениярискакровотеченийВоспроизводимость(CVкоэффициентвариации)ВысокаяВысокаяP2Y12Стимуляция в ВозможностьпрогностиспецисостоянииприкроватнойческаяОсновныеИсторическийфичность,потока,оценки,клиническаяпреимущестзолотойимеетотносительнапростота иценность извастандартпреимуществ я простота искоростьзаа при оценкескоростьполученияотносительнорискаизмерениярезультатовнизкойкровотеченийчастотыВОРТ наклопидогрелеОсновныенедостаткиОтсутствиестандартизации, порогразвитиясердечнососудистыхсобытийшироковарьируетсяПримечаниефосфорилированиеоснованныйна-Необходимость наличиялабораториипроточнойцитометрии,значительныевременныепотериPFA–Отсутствиепрогностическойклиническойценности длятромбозастента,зависимостьот фактораВиллебрандаанализаторНизкаяклиническаяпрогностическая ценностьиз-зачрезмерновысокойчастотыВОРТ наклопидогрелефункциивазодилататор-стимулированногопроточнойцитометрии);PRUтромбоцитов; PRI – индекс реактивности тромбоцитов.–Частичнаяавтоматизированность,предварительнаяподготовкаобразцатромбоцитов;фосфопротеинаединицыVASP–(метод,реактивности26Из данных, представленных в таблице 2 видно, что метод VerifyNow,который был использован в текущем диссертационном исследовании, имеетопределенные преимущества по большинству представленных показателей посравнению другими методами измерения агрегации тромбоцитов.ВОРТ и ишемические осложнения.
Результаты многочисленных ранеепроведенных исследований подтверждают ассоциацию ВОРТ с развитиемишемических осложнений у больных ИБС (Stone GW, 2013; Cuisset T, 2009; ParodiG, 2011; Gurbel PA, 2008; Angiolillo DJ, 2007; Sibbing D, 2009; Breet NJ, 2010).Кроме того, результаты независимых мета-анализов, с участием больше 10 000пациентов, так же подтвердили ассоциацию ВОРТ со значимым повышениемчастоты развития ИМ, тромбоза стента и смерти от сердечно-сосудистых причин.При этом отношение шансов для развития указанных событий варьировалось от 2,1до 8,0 (Sofi F, 2010; Aradi D, 2013; Yamaguchi Y, 2013).ВОРТ и тромботические события у больных, перенесших ЧКВ.
Висследовании ADAPT-DES (Stone GW, 2013) с участием 8583 пациентов с ИБС,перенесших ЧКВ (50% с ОКС) было продемонстрировано, что ВОРТ при терапииклопидогрелом (метод измерения: VerifyNow) независимо ассоциирована стрехкратным повышением риска вероятного/определенного тромбоза стента как впервые 30 дней (ОШ:3,00, 95% ДИ:1,39 - 6,49; р=0,005) так и ИМ и тромбоза стентачерез год после вмешательства (ОШ: 2,49, 95% ДИ: 1,43-4.31; р=0,001) и (ОШ: 1,42,95% ДИ:1,09-1,86; р=0,01) соответственно.
Однако, прогностическая ценностьвыявления ВОРТ снижалась у пациентов с имплантацией стентов нового поколенияс лекарственным покрытием, что возможно объясняется низкой частотой тромбозастента в этой категории больных. Кроме того, в ходе суб-исследования быловыявлено, что риск развития ишемических осложнений оказался выше у пациентовс ОКС, по сравнению с пациентами стабильной ИБС (Kirtane AJ, 2012). В другомисследовании VERIFRENCHY (Rangé G, 2014), где по тем же конечным точкамизучалась прогностическая ценность измерения агрегации (число пациентов - 1001;метод: VerifyNow), итоги 1-летнего наблюдения, не выявили статистически27значимых различий в частоте определенного/вероятного тромбоза стента,сердечно-сосудистой смерти или ИМ между пациентами с ВОРТ (PI<15%) инормальной активностью тромбоцитов (ОШ:1,66, 95% ДИ:0,78-3,54; р=0,18).Отрицательные результаты данного исследования можно объяснить следующимипричинами: 1) доля пациентов с ОКС составила всего лишь 21,6%, в то время как впредыдущих исследованиях показано, что выявление ВОРТ в этой группе имеетбольшую прогностическую ценность, чем среди пациентов со стабильной ИБС(Kirtane AJ, 2012); 2) около четверти пациентов при выписке из стационараполучали двойную дозу клопидогрела, что, в определенной степени, снижаетчастоту развития ишемических осложнение во всей когорте больных и принижаетпрогностическуюзначимостьтестирования;3)болеечастоеприменениеингибиторов IIb/IIIa-рецепторов гликопротеина до и после ЧКВ в группе ВОРТ(5,0% против 3,7%; р=0,05), что снижает вероятность тромботических событий вэтой группе; 4) неадекватный выбор порога развития ишемических событий –степень ингибирования - PI < 15%, хотя, прогностически более ценным являетсяопределениепорогапоизмерениюабсолютнойостаточнойреактивноститромбоцитов (PRU) на фоне лечения (Tantry US, 2005; Samara WM, 2005); 5)использование стентов нового поколения и относительно низкая частота развитиявсех ишемических событий, по сравнению с данными предыдущих исследований,что так же снижает прогностическую ценность тестирования.
В более позднемисследовании ISAR-HPR (Mayer K, 2014) частота определенного/вероятноготромбоз стента в течение 30 дней была значительно ниже в группе коррекциитерапии при выявлении ВОРТ (0,9% против 2,8%; HR: 0,31, 95% ДИ 0.11-0.87;р=0,019), но частота кровотечений статистически значимо не различалась (1,9%против 0,7%; р=0,10). К основным ограничениям исследования можно отнестииспользование исторического контроля и неоднородность базовых характеристикгрупп.ВОРТ и тромботические события у больных без ЧКВ. В отличие отпациентов,перенесшихЧКВ,убольныхбезподобныхвмешательств28прогностическая ценность ВОРТ остается неясной и требует дополнительныхдоказательств.
В исследовании Р.Gurbel ВОРТ не оказывал независимого влиянияна риск развития сердечно-сосудистой смерти, ИМ или инсульта (Gurbel P, 2012). Вдругом проспективном исследовании ADRIE (771 пациент; метод агрегометрии:VASP), так же не было выявлено статистически значимой ассоциации междутестированием функции тромбоцитов и ишемическими событиями у амбулаторныхпациентов со стабильной ИБС, получающих клопидогрел (Roe MT, 2012).Таким образом, имеются достаточные доказательства ассоциации ВОРТ сразвитием тромботических осложнений: ВОРТ является сильным и независимымпредиктором ишемических событий у пациентов получающих клопидогрел послеЧКВ (Stone GW, 2013; Sofi F, 2010; Aradi D, 2013).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
