Диссертация (1139975), страница 4
Текст из файла (страница 4)
Обработка полученных данных проведенаадекватными методами математической статистики. Научные положения, выводыи рекомендации, сформулированные в диссертации, обоснованы достовернымирезультатами исследования. Достоверность подтверждается так же актом проверкипервичного материала (от 16.02.2016 г.).По теме диссертации опубликовано 9 полнотекстовых статей в научныхжурналах, из них: 2 статьи в иностранных журналах (J PharmacogenomicsPharmacoproteomics 2014, Journal of Pharmacy and Pharmacology 2014) 7 статей врецензируемых научных изданиях, рекомендованных Высшейаттестационнойкомиссией при Министерстве образования и науки Российской Федерации.Результаты диссертационного исследования были представлены в видеустного доклада на: IX Национальном конгрессе терапевтов (12-14 ноября 2014г,18Москва), VII Всероссийской конференции с международным участием поклинической гемостазиологии и гемореологии в сердечно-сосудистой хирургии(29-31 января 2015 г, Москва), 12-ом Конгрессе Европейского обществаклинических фармакологов и терапевтов (12-th Congress of the European Associationfor Clinical Pharmacology and Therapeutics (27-30 June 2015, Madrid, Spain)),Российском национальном конгрессе кардиологов 2015 (22−25 сентября 2015,Москва), VIII Всероссийском форуме «Вопросы неотложной кардиологии 2015»(25-27 ноября 2015, Москва).Объем и структура диссертацииДиссертация изложена на 143 страницах печатного текста.
Состоит извведения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трехглавсобственногоисследования,заключения,выводов,практическихрекомендаций и списка литературы, включающего 216 источников, из них 26отечественных и 190 иностранных. Работа содержит 27 таблиц и 17 рисунков.19ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ1.1. Роль тромбоцитов в развитии атеротромботических осложненийСмертность от осложнений ИБС занимает ведущее место среди причинсмертности населения Российской Федерации и составляет 509717 человек на 2014год (Росстат, 2014). В основе развития ИМ, как одной из основных форм ИБС сфатальным осложнениями, лежит разрыв или эрозия атеросклеротической бляшки,что сопровождается тромбообразованием, дистальной эмболизацией и окклюзиейкоронарной артерии (Либби П, 2013).
При этом, тромбоцитарное звено гемостазаиграет ключевую роль в патогенезе атеротромбоза и развитии его осложнений:инфаркта миокарда (ИМ), ишемического инсульта и окклюзии периферическихартерий (Ruggeri ZM, 2002; Davì G, 2007). Соответственно, адекватное подавлениеактивноститромбоцитовзанимаетцентральноеместовпрофилактикетромботических осложнений атеросклеротического поражения сосудов (EikelboomJW, 2012).Золотым стандартом лечения больных ОКС (инфаркт миокарда с подъемомсегмента ST, инфаркт миокарда без подъема сегмента ST, нестабильнаястенокардия)независимоотстратегиивмешательстванапервомэтапе(медикаментозное ведение или чрескожное коронарное вмешательство ЧКВ)являетсядвойнаяантитромбоцитарнаятерапия(ДАТ),включающаяацетилсалициловую кислоту и один из блокаторов P2Y12-рецептора (Roffi М, 2015;Steg PG, 2012; Hamm CW, 2011). В случае стабильной ИБС и непереносимостиацетилсалициловой кислоты предпочтение отдается монотерапии клопидогрелом(Montalescot G, 2013).Развитие резистентности к антитромбоцитарным препаратам является однойиз основных проблем при подборе рациональной антиагрегантной терапии (Gurbel20PA, 2003).
При этом, частота тромботических осложнений на фоне ДАТ встандартных дозах у больных с ОКС может составлять от 1,3 до 6% в течениепервого года (Wallentin L, 2009). Проблема развития резистентности кантиагрегантной терапии и ее осложнений имеет наибольшую актуальность прифармакотерапии клопидогрелом и причиной тому служат следующие факторы:низкая распространенность истиной «аспирин-резистентности, сомнительная связьрезультатовЦОГ(циклооксигеназа)-специфичныхметодовагрегометриисразвитием сердечно-сосудистых событий (Capodanno D, 2011; Pettersen AА, 2012),более выраженное антиагрегантное действие нового поколения блокаторов P2Y12рецепторов (тикагрелор, прасугрел) (Wallentin L, 2009). При этом, не смотря навариабельность ответа на фармакотерапию и развитие резистентности почти утрети пациентов, клопидогрел остается наиболее часто применяемым блокаторомP2Y12-рецепторов в мире (Clinton P, 2013), в связи с высокой стоимостью ибольшим риском геморрагических осложнений при назначении новых блокаторовP2Y12-рецепторов (Cannon CP, 2010, Wallentin L, 2009), а так же присутствием нафармацевтическом рынке недорогих воспроизведенных препаратов (дженериков)клопидогрела.1.2.Метаболизм клопидогрела, методы прогнозированияантиагрегантного действия клопидогрела: генотипирование ифенотипированиеКлопидогрел - антиагрегант из группы тиенопиридинов второго поколенияблокирующий P2Y12-рецепторы тромбоцитов.
В результате этого развиваетсянеобратимое ингибирование связывания фибриногена с GP IIb/IIIa-рецепторами иснижение АДФ-зависимой агрегации тромбоцитов (Brunton LL, 2011). Однако,будучи пролекарством, для проявления антиагрегантного эффекта, ему требуетсябиоактивация в организме человека при участии ферментов системы цитохромаP450 (Brunton LL, 2011; Кукес ВГ, 2015; Белоусов ЮБ, 2014). После всасывания, до85% клопидогрела превращается в неактивный метаболит - SR26334, поддействием карбоксилэстеразы-1 (Kazui M, 2010) (Рисунок 1). А сам процесс21всасываниеклопидогреларегулируетсякишечнымтранспортером–P-гликопротеином (Taubert D, 2006). Оставшиеся 15% препарата подвергаютсядвухступенчатой биоактивации с образованием 2-оксо-клопидогрела на первом, иактивного метаболита – R-130964 на втором этапе (Kazui M, 2010; Pereillo JM,2002).
При этом, основную роль в образовании активного метаболита играетизофермент - CYP2C19 (44,9% на первом и 20,6% на втором), меньшее значениеимеют: CYP2B6, CYP1A2, CYP3A4, CYP3A5 и CYP2C9 (Kazui M, 2010). Однако,на втором этапе существенную роль играет так же изофермент CYP3A4 (39,8%).Таким образом, данные о метаболизме клопидогрела и участвующих в этомпроцессе ферментах, свидетельствуют о том, что изоферментам CYP2C19 иCYP3A4отводитсяведущаярольвобразованииактивногометаболитаклопидогрела. Соответственно, изменение функциональной активности данныхизоферментов, связанное с генетическим полиморфизмом, индукцией илиингибированием другими лекарственными препаратами, ксенобиотиками, а так жеэндогенными субстратами может влиять на концентрацию активного метаболита вплазме крови, остаточную активность тромбоцитов и, конечном итоге, наклиническую эффективность антиагрегантной терапии (Mega JL, 2010).22Рисунок 1 - Метаболизм клопидогрела.Под резистентностью к клопидогрелу, как правило, понимают развитиетромботических осложнений у пациентов на фоне приема препарата врекомендованной дозе.
Однако, для более объективной оценки резистентности,предпочтительнееприменятьтерминвысокая-остаточнаяреактивностьтромбоцитов (ВОРТ) – повышенный относительно известного диапазона уровеньактивности тромбоцитов, определяемый после приема рекомендованной дозыантиагрегантного препарата (Garabedian T, 2013).
Данный термин позволяет датьколичественнуюлабораторнуюоценкурезистентностикантиагрегантнымпрепаратам. Под низкой остаточной реактивностью тромбоцитов (НОРТ) –понимается пониженный относительно известного диапазона уровень активноститромбоцитов,определяемыйпослеприемарекомендованнойдозыантиагрегантного препарата. Но вместе с тем, до сих пор нет единогостандартизированногометодаизмеренияактивноститромбоцитовинерегламентированы оптимальные сроки проведения тестирования.В развитии ВОРТ при терапии клопидогрелом играют важную роль двегруппы факторов: генетические и негенетические, в том числе демографические,клинические,лабораторныефакторы,межлекарственноевзаимодействиеиприверженность лечению пациента (Frelinger AL, 2013).
При этом факторы, какпервой, так и второй группы могут влиять на эффективность и безопасностьтерапииклопидогреломпутемвоздействиянафармакокинетикуилифармакодинамику клопидогрела (Frelinger AL, 2013). Основные факторы,ассоциированные с ВОРТ при терапии клопидогрелом, представлены в таблице 1.23Таблица 1 - Факторы, ассоциированные с ВОРТ при терапии клопидогрелом.Факторы, ассоциированные с нарушениемфармакологического ответа на клопидогрелНегенетическиеI. Клинико-демографические:1.Возраст2.Почечная недостаточность3.Пол4.Индекс массы тела5.Сахарный диабет6.Системное воспаление7.Гематокрит8.Количество тромбоцитов9.Уровень фибриногена10.
ОКС11. Низкая фракция выброса12. Курение13. Неадекватная дозаГенетическиеI. Полиморфизмы генов:1.CYP2C192.CYP2C93.CYP3A44.CYP3A55.ABCB16.ABCC37.ITGB38.IRS-19.P2Y1210.PON-111.СYP4F212.CES1II. Взаимодействие с ЛС и фитопрепаратами:1. Ингибиторы протонной помпы2. Блокаторы кальциевых каналов3. Статины4. Производные кумарина5.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
