Диссертация (1139975), страница 2
Текст из файла (страница 2)
Значительноевлияние на абсорбцию и, соответственно, фармакокинетику клопидогрела можетоказыватьполиморфизмгенаABCB1(MDR1),кодирующегокишечный6транспортер P-гликопротеин (Taubert D, 2006). При этом в ряде исследований уносителей генотипа 3435Т/Т снижалась абсорбция клопидогрела и наблюдаласьболее высокая остаточная реактивность тромбоцитов (Spiewak M, 2009). Но вместес тем, в других исследованиях не обнаружена связь полиморфизма гена ABCB1 cантиагрегантным эффектом клопидогрела и риском развития тромботическихсобытий (Braun OO, 2013).После абсорбции, для реализации антиагрегантного эффекта требуетсядвухступенчатая биоактивация клопидогрела в организме человека при участииферментов системы цитохрома P450 (Savi P, 2000). При этом главенствующую рольв образовании активного метаболита R-130964 играет изофермент P450 2C19, вменьшей степени участвуют другие изоферменты P450: 2B6, 1A2, 3A4, 3A5 и 2C9(Kazui M, 2010).
Наиболее распространенными полиморфными маркерами генаCYP2C19 являются CYP2C19*2 (до 30% европеоидной, 40% негроидной и 55%монголоидной расы (Desta Z, 2002)) и CYP2C19*3, которые приводят к синтезуодноименногоизоферментаснизкойферментативнойактивностьюинедостаточному антиагрегантному эффекту клопидогрела, а так же CYP2C19*17(до 5% монголоидной и до 25% европеоидной и негроидной (Li-Wan-Po A, 2010)),связанный с усилением экспрессии гена и образованием изофермента с высокойферментативной активностью (Beitelshees AL, 2011).
Важную роль в измененииантиагрегантного эффекта клопидогрела может играть и изофермент CYP3А4 (LauWC, 2004). В нескольких исследованиях была продемонстрирована выраженнаяиндивидуальнаявариабельностьактивностиэтогоизоферментаиндукции или ингибирования активности изофермента эндо-вследствиеи экзогеннымисубстратами и, в частности, лекарственными препаратами (Lau WC, 2004, X Luo X,2009; Arrhen YM 2012; El Desoky ES, 2005; S. Micuda 2007). При этом былоотмечено, что полиморфизм гена CYP3A4 — менее значимый фактор,определяющий активность изофермента CYP3A4 (Lamba JK, 2002) и чтофенотипические методы определения функциональной активности изоферментаCYP3A4 имеют большее значение, чем генотипические.
Среди предложенных7фенотипических методов не инвазивным для пациента методом оценки активностиCYP3A4 является метод определения отношение концентрации метаболита - 6бета-гидроксикортизола к субстрату изофермента CYP3A4 - свободному кортизолув утренней моче (MičudaS, 2007).Проблема развитиярезистентностикклопидогрелу сохраняетсвоюактуальность, несмотря на появление в клинической практике новых блокаторовP2Y12-рецепторов.
Более выраженное антиагрегантное действие следующегопоколенияблокаторов–P2Y12-рецепторовпрасугрелаитикагрелора,сопровождается с одной стороны меньшей частотой развития резистентности, адругой приводит к более высокой частоте кровотечений по сравнению склопидогрелом (Wallentin L, 2009). Само по себе, развитие кровотеченийпредставляет собой не меньшую проблему, чем появление тромботическихосложнений, так как кровотечения значимо связаны с повышенным риском какранней, так и отстроченной заболеваемости и смертности среди больных ИБС нафоне при длительной антиагрегантной и антикоагулянтной терапии (ChhatriwallaAK, 2013).
Учитывая высокую стоимость новых блокаторов P2Y12-рецепторов и,соответственно, низкую их доступность в некоторых странах, наличие болеевысокого риска геморрагических осложнений при их назначении и наличие нафармацевтическом рынке недорогих воспроизведенных препаратов (дженериков)клопидогрела, на текущий момент, клопидогрел остается наиболее частоприменяемым блокатором P2Y12-рецепторов в мире (Clinton P, 2013).Таким образом, для эффективной профилактики тромботических осложненийпри ОКС важно получить адекватный антиагрегантный ответ на клопидогрел снеобратимой блокадой АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов.
Применениегенотипирования и фенотипирования изоферментов цитохрома Р-450 позволитвыявитьважныеклопидогрелиаспектыоценитьвариабельностирольданныхфармакологическогометодиквответапрогнозированиинаегоантиагрегантного действия (Сычев ДА, 2007; Кукес ВГ, 2007). Перспективнымпутем решения проблемы резистентности к клопидогрелуможет стать так же8разработка и внедрение различных комплексных алгоритмов подбора блокатораP2Y12 – рецепторов, учитывающих генетические, этнические, клинические,лабораторныеидемографическиеособенностипациентов,получающихантиагрегантную терапию.Степень разработанности проблемыЗначениеразличныхгенетическихинегенетическихмаркеровдляпрогнозирования антиагрегантного эффекта клопидогрела активно изучается внастоящее время.
В ранее проведенных генетических суб-исследованиях (TRITONTIMI 38, PLATO, ACTIVE A, CURE, CHARISMA, CLARITY-TIMI 28) былиполучены данные о влиянии генетического полиморфизма изоферментов системыбиотрансформацииЛС(цитохромклопидогрела, остаточнуюР-450),реактивностьнаплазменнуютромбоцитов иконцентрациючастоту развитиянеблагоприятных сердечно-сосудистых событий.
Но вместе с тем, в исследованияхELEVATE-TIMI 56 и ADRIE было показано, что около до 30% случаевповышенной остаточной реактивности тромбоцитов не связано с носительствоммедленныхаллелейгенаCYP2C19итребуетсяпоискдополнительныхгенотипических (PON-1, ABCB1, CES-1) и фенотипических (активность CYP3A4)маркеров прогнозирования эффективности клопидогрела. На сегодняшний день,так же известны противоречивые результаты трех крупных клиническихисследований,гдеизучаласьпрогностическаярольфенотипическихигенотипических маркеров, с целью прогнозирования клинической эффективности имодификации терапии клопидогрелом (GRAVITAS (Price MJ, 2011), TRIGGER-PCI(Trenk D, 2012) и ARCTIC-GENE (Collet JP, 2015)).СтепеньразработанностипроблемывРоссии.
Одноиз первыхполноценных исследований по данной проблеме в Российской Федерации,проведенное В.А. Сулимовым: частота резистентности к клопидогрелу встандартной дозе составила 56 %; на развитие резистентности значимо влиялитакиефакторы,как:сахарныйдиабет,ожирение,приемомепразолаи9функциональный класс стенокардии. Влияние полиморфизма гена CYP2C19 наагрегационную активность тромбоцитов изучалась в нескольких российскихисследованиях (Комаров АЛ, 2012; Голухова ЕЗ, 2013; Мацкеплишвили СТ, 2013;Кнауэр НЮ, 2013; Мазуров АВ, 2014; Сумарокова АБ, 2014). Ассоциацияполиморфных маркеров гена CYP2C19 с клиническими исходами (развитиемтромботических и геморрагических событий) на фоне терапии клопидогрелом,изучалась лишь в 3 исследованиях. (Комаров АЛ, 2012; Голухова ЕЗ, 2013; ГалявичАС, 2012).
В исследовании АЛ Комарова, было продемонстрировано, чтополиморфизм генов CYP2C19 и ABCB1 достоверно повышает риск развитиярезистентности к клопидогрелу. При этом, носительство аллельного вариантаCYP2C19*2вгомозиготномсостоянииповышалорисктромботическихосложнений сердечно-сосудистой системы в 2,4 раза (р = 0,01).Однако, в ранее проведенных в России исследованиях не изучаласьвзаимосвязь активности изофермента СYP3A4, измеренную методом определенияконцентрации 6-бета-гидроксикортизола и эндогенного кортизола в утренней моче,с остаточной реактивностью тромбоцитов у больных с острым коронарнымсиндромом, перенесших чрескожное коронарное вмешательство, а так же ранее неизучались этнические особенности частоты носительства аллельных вариантов,ассоциированных с резистентностью, среди народов Республики Дагестан.Роль активности изофермента CYP3А4 в реализации антиагрегантногодействия клопидогрела изучалась в исследованиях Lau WC, (2004) и Mičuda S,(2007).
Однако, данные исследования имели некоторые ограничения и не в полноймере раскрывают проблему влияния активности изофермента CYP3А4 наантиагрегантный клопидогрела. В исследовании WC Lau и соавт., для измеренияактивностиCYP3A4радиоактивныеприменялсяизотопы)итоксичныймалопригодный(используютсядляклиническоймеченныепрактикиэритромициновый дыхательный тест. В работу Mičuda и соавт., были включеныстабильные «кардиологические» пациенты, нет указаний на прием антиагрегантови, соответственно, не проводилась оценка активности тромбоцитов.
В отличие от10ранее проведенных исследований, в текущем диссертационном исследованиивпервые изучалось влияние метаболической активности изофермента CYP3A4,измеренной неинвазивным для пациента методом, на остаточную активностьтромбоцитов у больных с ОКС, перенесших ЧКВ. Кроме того, недостаточноразработанной является проблема этнических особенностей предрасполагающих кразвитию резистентности к клопидогрелу, что особенно актуально для такихмногонациональных регионов России как Северный Кавказ, Поволжье и др.Таким образом, проблема прогнозирования антиагрегантного эффектаклопидогрела,сучетомгенетическогополиморфизмаиметаболическойактивности ферментов биотрансформации сохраняет свою актуальность. В этомключе,перспективнымнаправлениемявляетсяразработкакомплексныхалгоритмов, учитывающих различные генетические и негенетические особенностипациента, что позволит сделать шаг к повышению эффективности антиагрегантнойтерапии.Подобныйалгоритмпрогнозированияоптимальнойактивноститромбоцитов предложен G.
Miura и соавт., в 2014 году и учитывает клинические,лабораторные и генетические данные пациента. Однако, учитывая этническоемногообразиенаселенияРоссийскойФедерации,имеютсяопределенныеограничения при экстраполяции результатов изучения и внедрения подобныхалгоритмов, подобранных для представителей других рас и этнических групп, нанаселение нашей страны.Цель исследованияРазработать подход к оптимизации фармакотерапии острого коронарногосиндрома путем прогнозирования антиагрегантного действия клопидогрела наоснове генотипирования (по CYP2C19 и трансмембранному АВС-переносчикулекарственных средств) и оценки активности изофермента CYP3A4.11Задачи исследования1. Оценить ассоциацию между носительством генотиповпо CYP2C19 иABCB1 с остаточной реактивностью тромбоцитов на фоне примененияклопидогрела у пациентов острым коронарным синдромом перенесшихчрескожные коронарные вмешательства.2.
Изучить взаимосвязь между активностью изофермента CYP3A4 (оцененнуюпо отношению концентрации кортизола и 6-бета-гидроксикортизола в моче)и остаточной реактивностью тромбоцитов на фоне применения клопидогрелау пациентов острым коронарным синдромом, перенесших чрескожныекоронарные вмешательства.3.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
