Диссертация (1139975), страница 15
Текст из файла (страница 15)
Выявлена ассоциация между носительством аллельного варианта CYP2C19*2 инарушением антиагрегантного действия клопидогрела у пациентов с острымкоронарным синдромом, перенесших чрескожные коронарные вмешательства:доля пациентов с высокой остаточной реактивностью тромбоцитов (PRU>208)выше среди носителей CYP2C19*2, по сравнению с пациентами без даннойаллели (53,8% vs. 16,2%; ОШ=1,8; 95% ДИ: 1,0–3,2; р=0,0067), чтосвидетельствует о важности роли полиморфизма CYP2C19*2 в нарушенииантиагрегантного действия клопидогрела.2. Не обнаружена ассоциация между носительством генотипов по ABCB1 ивысокой остаточной реактивностью тромбоцитов (PRU>208) у больных сострымкоронарнымсиндромом,перенесшихчрескожныекоронарныевмешательства: 25% среди носителей аллели ABCB1 С vs. 15,4% средипациентов без данной аллели (р=0,722), что подтверждает нецелесообразностьиспользованияданногогенетическогомаркерадляпрогнозированияфармакодинамического ответа на клопидогрел с целью персонализацииантиагрегантнойтерапиииповышенияэффективностипрофилактикитромботических осложнений при остром коронарном синдроме.3.
Не выявлено взаимосвязи между активностью CYP3A4 и антиагрегантнымдействиемклопидогрела:значенияотношенияконцентрации6-бета-гидроксикортизола к кортизолу в моче у пациентов с нормальной и высокойостаточной реактивностью тромбоцитов (PRU>208) не различались: 3,4±2,8 vs.3,2±3,0 (p=0,8), что доказывает нецелесообразность использования данногофенотипического метода для прогнозирования фармакодинамического ответана клопидогрел с целью персонализации антиагрегантной терапии и104повышения эффективности профилактики тромботических осложнений приостром коронарном синдроме4. Частота генотипов ассоциированных с высокой остаточной реактивностьютромбоцитовнафонепримененияклопидогрела(CYP2C19*1/*2,CYP2C19*2/*2) оказалась статистически значимо ниже среди этническойгруппы даргинцев по сравнению с русскими Московского региона: 5,0% vs14,0% (p=0,003); статистически значимых различий в частотах генотипов поCYP2C19 у аварцев и лакцев по сравнению с русскими не выявлено.Выявленные различия между этническими группами Дагестана и русскимиМосковскогорегионасвидетельствуютонеобходимостиизучениямежэтнических различий в частоте носительства данных генотипов длярешения вопроса о приоритетности внедрения в клиническую практикуфармакогенетического тестирования по CYP2C19 с целью оптимизациифармакотерапии острого коронарного синдрома в определенных этническихгруппах.5.
Выявление носительства CYP2C19*2 с чувствительностью 36,8 % испецифичностью90,3%прогнозируетналичиевысокойостаточнойреактивности тромбоцитов на фоне применения клопидогрела у пациентов сострымкоронарнымсиндромом,перенесшихчрескожныекоронарныевмешательства: прогностическая ценность положительного результата (PPV) 53,9%, прогностическая ценность отрицательного результата (NPV) - 82,4%,что подтверждает целесообразность применения данного маркера дляпрогнозирования фармакодинамического ответа на клопидогрел с цельюперсонализации антиагрегантной терапии острого коронарного синдрома.105ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИПроведение генотипирования по CYP2C19 с выявлением аллельноговарианта CYP2C19*2, ассоциированного с нарушением ответа на клопидогрел,позволит спрогнозировать антиагрегантный эффект данного препарата у пациентовсострымкоронарнымсиндромом,перенесшихчрескожныекоронарныевмешательства и выявить пациентов с высоким риском тромботическихосложнений, требующих коррекции терапии для преодоления высокой остаточнойреактивности тромбоцитов.
Соответственно, выявление носительства CYP2C19*2 убольных,поступающихкардиореанимационныесидиагнозомострыйрентгенхирургическиекоронарныйотделениясиндромвстационаровиподвергающихся чрескожным коронарным вмешательствам, рекомендуется вкачестве способа прогнозирования антиагрегантного действия клопидогрела сцелью повышения эффективности профилактики тромботических осложненийинфаркта миокарда.Для внедрения в клиническую практику фармакогенетического тестированияпоCYP2C19втомилииноммногонациональномрегионесцельюпрогнозирования эффективности клопидогрела и выявления пациентов с высокимриском тромботических осложнений, необходимо исследовать в этническихгруппахчастотыгенотипов,ассоциированныхсвысокойостаточнойреактивностью тромбоцитов на фоне применения клопидогрела (CYP2C19*1/*2,CYP2C19*2/*2),чтовконечномитогепозволитразработатьподходкиндивидуализации антиагрегантной терапии острого коронарного синдрома сучетом различных этнических особенностей в данной популяции.106СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ:ССЗ – сердечно-сосудистые заболеванияДАТ – двойная антиагрегантная терапияИБС – ишемическая болезнь сердцаОКС – острый коронарный синдромЧКВ – чрескожные коронарные вмешательстваИМ – инфаркт миокардаХСН – хроническая сердечная недостаточностьФК – функциональный классЛПНП – липопротеиды низкой плотностиВОРТ – высокая остаточная реактивность тромбоцитовПЦР – полимеразно-цепная реакцияЛС – лекарственный препаратPRU – Platelet Reaction UnitsPI – процент ингибирования тромбоцитовАДФ - аденозиндифосфатPPV - Positive Predictive Value (положительная прогностическая ценность)NPV - Negative Predictive Value (отрицательная прогностическая ценность)CYP – цитохром Р-450ABCB1 - мембранный белок, гликопротеин из семейства ABC-переносчиковСОТ – средний объем тромбоцитаОШ – отношение шансовДИ – доверительный интервалANOVA – Analysis of variance (однофакторный дисперсионный анализ)АНА - American Heart Association (Американская ассоциация сердца)ESC - European Society of Cardiology (Европейское общество кардиологов)CPIC - Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (Консорциум повнедрению фармакогенетики в клиническую практику)107СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ1.
Абрамов А.А., Шахтарин В.В., Айвазян С.О. и др. Полиморфизм гена MDR1и фармакорезистентность к противосудорожным препаратам при эпилепсии// Современные технологии в диагностике и лечении. – 2011. – № 4. – С. 1215.2. Беленков Ю.Н. Кардиология: национальное руководство / Под ред. Ю. Н.Беленкова, Р. Г. Оганова. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. – 1232 с.3. Белоусов Ю.Б. Клиническая фармакология: национальное руководство / Подред. Ю.Б.
Белоусова, В.Г. Кукеса, В.К. Лепахина, В.И. Петрова. – М.:ГЭОТАР-Медиа, 2014. – 976 с.4. Галявич А.С, Валеева Д.Д., Миннетдинов Р.Ш. и др. Полиморфизм генаCYP2C19 у больных инфарктом миокарда, применяющих клопидогрел //Кардиология. – 2012. – № 4. – С. 20-24.5. Голухова Е.З., Григорян М.В., Рябинина М.Н., и др. Современные аспектыфармакогенетики клопидогрела и его клиническое значение // КреативнаяКардиология. – 2014. – № 3. – 39-52.6. Горбаченко Е.А. Генетический полиморфизм ферментовметаболизмаксенобиотиков и формирование устойчивости к химиотерапии у больныххроническими лимфопролиферативными заболеваниями // Тез. докл. XLIXмеждународной научной студенческой конференции «Студент и научнотехнический прогресс».
– Новосибирск, 2011. – С. 62-63.7. Игнатьев И.В., Коман И.Э., Сычев Д.А., и др. Сравнительный анализраспределения частот генотипов полиморфного маркера С3435Т гена MDR1,кодирующего транспортер лекарственных средств гликопротеин-Р, в трехэтнических группах чукотского АО // Тез. докл. V международной108конференции «Клинические исследования лекарственных средств». – М.,2005. – С.
82-83.8. Кантемирова Б. И., Тимофеева Н. В., Сычев Д.А. и др. СравнительноеизучениеполиморфизмагенаCYP2C19удетей,проживающихвАстраханском регионе // Астраханск мед журн. – 2011. – № 3. – С. 153-155.9. Кнауэр Н.Ю., Лифшиц Г.И., Воронина Е.Н., и др. Информативностьгенетических маркеров для оптимизации персонализированной терапииклопедогрелом // Кардиология. – 2013. – № 8. – С. 72-75.10.Комаров А.Л., Шахматова О.О., ИлющенкоТ.А., и др. Оценка рискасердечно-сосудистых осложнений у больных стабильной ИБС, получающихклопидогрел: функция тромбоцитов или генетические исследования? //Доктор.Ру.
– 2012. – № 6. – С. 11-19.11.Комаров Л.А., Панченко Е.П., Донников А.Е. и др. Факторы, определяющиеклиническую эффективность клопидогрела и прогноз больных со стабильнойформой ишемической болезни сердца // Кардиология. – 2011. – № 2. – С. 8-18.12.Меситская Д.Ф., Никитина Ю.М., Ломакин О.В., и др. Влияние на прогнозоригинального и генерического клопидогрела в зависимости от различныхполиморфизмов генов // Терапевтический архив. – 2014. – №9. – С. 77-82.13.Кукес В.Г. Клиническая фармакология: учебник / Под ред.
В. Г. Кукеса, Д. А.Сычева. - 5-е изд., испр. и доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. - 1024 с.14.Либби П. Болезни сердца по Браунвальду: руководство по сердечнососудистой медицине.: Пер. с англ. под общ. ред. Р.Г. Оганова. — М.:Логосфера, 2013. — 728 с.15.Мазуров А.В., Зюряев И.Т., Хаспекова С.Г., и др. Факторы, влияющие наагрегационную активность тромбоцитов у больных с острым коронарнымсиндромом // Терапевтический Архив. – 2014. – № 9. – С. 83-89.10916.Мацкеплишвили С.Т., Прохорчук Е.Б., Арутюнова Я.Э., и др. Рольгенетических факторов в развитии резистентности к клопидогрелу у больных,направляемыхначрескожныекоронарныевмешательства//Кардиоваскулярная терапия и профилактика.
– 2013. – № 12. – С. 21-25.17.Нижевич А.А., Юнусбаев Б.Б., Туйгунов М. М., и др. Изучениеполиморфизма генов, ответственных за метаболизм ингибиторов протоннойпомпы у детей с H. PYLORI инфекцией: есть ли связь с эффективностьюэрадикационнойтерапии?//Экспериментальнаяиклиническаягастроэнтерология. – 2009. – № 3. – С.
101-104.18.Пельс Я.Р., Марусин А.В., Спиридонова М.Г. и др. Полиморфизм гена MDR1человека в популяциях Сибири и Средней Азии // Молекулярная биология. –2007. – № 6. – С. 982–988.19.Ромодановский Д.П., Хапаев Б.А., Игнатьев И.В. и др. Частоты «медленных»аллельных вариантов генов, кодирующих изоферменты цитохрома Р450CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 у карачаевцев и черкесов // Биомедицина. –2010. – № 2.
– С. 33–37.20.Середенин С.Б. Лекции по фармакогенетике. — М.: МИА, 2004. — 303 с.21.СулимовВ.А.,препаратамэлективномуМороз(аспирину,Е.В.Резистентностьклопидогрелу)стентированиюукоронарныхкантитромбоцитарнымпациентов,артерийподвергающихся//РациональнаяФармакотерапия в Кардиологии. – 2012. – № 8. – С. 23-30.22.Сумароков А.Б., Мешков А.Н., Бурячковская Л.И., и др. Полиморфизм 416Т>С гена CYP2C9 и чувствительность к клопидогрелу. Тромбоз, гемостаз иреология 2014;1:53-61.23.Сычев Д.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
