Диссертация (1139975), страница 14
Текст из файла (страница 14)
Внастоящее время идет активная разработка подобных алгоритмов прогнозированияи изучение возможности их применения у пациентов различных этнических группи расовой принадлежности. Фактором, стимулирующим разработки различныхалгоритмов прогнозирования антиагрегантного действия, является так же,набирающее все больше доказательств, концепция «терапевтического окна» дляприменения блокаторов P2Y12-рецепторов (Malhotra N, 2015).97G. Miura и соавт., в 2014 году предложен алгоритм прогнозированияфармакодинамического действия клопидогрела, рассчитанный с применениеминформационного критерия Акаике выбора лучшей модели.PRU = 565,273-7,891 x (Hct) + 27,569 x (генотип CYP2C19) + 17,924 х (DL)+ 14,9 x (PPI) – 4,72 x (WBC) + 25,277 x (генотип ABCB1)Значения переменных: Hct – гематокрит в %; CYP2C19: 0 = *1/*1, 1 = *1/*2или *1/*3 и 2 = *2/*2 или *3/*3; DL – дислипидемия: 1 = имеется, 0 = отсутствует;PPI – ингибиторы протонной помпы: 1 = принимает, 0 = не принимает; WBC =число лейкоцитов крови (х103); ABCB1: 1 = T/T, 0 = G/G, G/A, G/T, A/A, A/T.В исследование было включено 114 японских пациентов, перенесшихстентирование и принимающие аспирин (100 мг / сут) и клопидогрел (50 мг или 75мг / сут) более одного месяца.
Формула при этом учитывает клинические,лабораторные и генетические данные пациента, показавшие наибольшее влияниена активность тромбоцитов. Не смотря на то, что в исследовании G. Miuraполучена корреляция между прогнозируемой по формуле и реальной активностьютромбоцитов (r=0,475), при проверке формулы прогнозирования антиагрегантнойактивности клопидогрела по данным пациентов, включенных в текущеедиссертационное исследование, не выявлено значимой связи между рассчитанными реальным PRU (r=0,0004; p=0,997). Данное обстоятельство, подтверждаетсущественнуюрольрасово-этническойпринадлежностипрогнозированииантиагрегантного действия клопидогрела и необходимость адаптации подобных, атак же разработки новых алгоритмов с учетом многонационального составанаселения Российской Федерации.
При этом, в текущем диссертационномисследовании, выявление носительства CYP2C19*2 с чувствительностью 36,8 % испецифичностью 90,3% прогнозирует наличие ВОРТ на фоне примененияклопидогрела у пациентов с острым коронарным синдромом, перенесшихчрескожныекоронарныевмешательства:прогностическаяценность98положительногорезультата(PPV)-53,9%,прогностическаяценностьотрицательного результата (NPV) - 82,4% (ОШ=5,4 95% ДИ:1,55-16,12; р=0,009).Алгоритм, разработанный Y.B. Saab позволяет непосредственно рассчитатьнаиболее оптимальную дозу клопидогрела, и учитывает кроме полиморфизмагенов, ответственных за нарушение ответа на клопидогрел, еще и сопутствующуюфармакотерапию (Saab YB, 2015).Таким образом, учитывая этническое многообразие населения РоссийскойФедерации, имеются определенные ограничения при экстраполяции результатовизучения и внедрения подобных алгоритмов, подобранных для представителейдругих рас и этнических групп, на население нашей страны.
В связи с этимперспективным направлением является разработка и внедрение алгоритмовпрогнозирования действия блокаторов P2Y12-рецепторов с учетом различныхособенностей российских пациентов.99ЗАКЛЮЧЕНИЕАктуальность проблем фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеванийобусловлена местом, занимаемом данной группой заболеваний в смертностинаселения всего мира. Развитие резистентности к антиагрегантной терапии можетстать причиной фатальных тромботических осложнений у больных с инфарктоммиокарда, инсультом, окклюзией периферических артерий.В текущем диссертационном исследовании изучалась роль фенотипированияи генотипирования изоферментов системы цитохрома Р-450 в прогнозированиинаиболее часто применяемого блокатора P2Y12-рецепторов клопидогрела.Для оценки генетического полиморфизма изоферментов цитохрома Р-450применялась полимеразно-цепная реакция в реальном времени по генам CYP2C19и ABCB1.
Для изучения роли каталитической активности изоферментовприменялось фармакокинетическое исследование: измерение высокоэффективнойжидкостной хроматографией концентраций субстрата/метаболита изоферментаCYP3A4. Фармакодинамический эффект клопидогрелаи влияние различныхфакторов на него изучалось с использованием прикроватного агрегометраVeriFyNow.В результате логистического регрессионного анализа было выявленозначимое повышение риска развития ВОРТ у пациентов-носителей полиморфногомаркера CYP2C19*2, а так же наблюдалась тенденция к повышению риска ВОРТсреди пациентов принимающих блокаторы медленных кальциевых каналов иимеющих различные виды нарушения ритма сердца.
Носительство аллельноговарианта, ответственного за сниженный метаболизм клопидогрела (CYP2C19*2)независимо повышало риск развития ВОРТ (ОШ=4,3; 95% ДИ: 1,3–17,6; р=0,022).100Статистически значимых различий в уровне остаточной активноститромбоцитов между генотипами СС, СТ и ТТ гена ABCB1 по результатамоднофакторного дисперсионного анализа (ANOVA) не выявлено.По результатам линейного регрессионного анализа, достоверного влиянияуровня 6-бета-гидроксикортизола, кортизола, а так же их соотношения на ВОРТ необнаружено.Присравнениисреднийзначенийпоказателя6-бета-гидроксикортизол/кортизол в утренней моче (маркер активности CYP3A4) междупациентами с нормальной и повышенной остаточной реактивностью тромбоцитовне наблюдалось так же значимых различий: 3,4±2,8 в группе PRU>208 и 3,2±3,0 вгруппе PRU<208 (p=0,8).
При корреляционном анализе, не выявлено статистическизначимой корреляции между активностью тромбоцитов и отношением 6-бетагидроксикортизол/кортизол (r=-0,231; р = 0,849).Таким образом, по результатам исследования, статистически значимойассоциации между активностью изофермента CYP3A4 и остаточной реактивностьютромбоцитов не обнаружено.
Причиной этого может послужить определенныеограничения, характерные для методик оценки метаболической активностиCYP3A4 приименном в нашем исследовании (Hu ZY, 2009) из-за значительнойсуточной вариабельности секреции и соответственно и уровня кортизола и егометаболитов в моче, а так же относительно небольшое число пациентов,включенных в исследование.Распространенность аллельного варианта CYP2C19*2 среди лакцев (12,7%) иаварцев (14,5%) близка к частоте среди русских Московского региона (14%) исоответствует средним показателям среди европеоидного населения (Меga, 2010).При этом частота среди трех этнических групп Дагестана близка к частотеописанной среди других кавказских народов: чеченцы - 13%, ингуши – 8%,(Кантемирова, 2011) карачаевцы - 14%, черкесы – 19% (Ромадановский, 2010).Статистически значимые различия в частоте выявления различных генотипов поCYP2C19 G981A обнаружены только между даргинцами и русскими Московского101региона (р=0,03).
Относительно низкую частоту аллельного варианта CYP2C19*2среди даргинцев (5%) по сравнению с другими изучаемыми этническими группамиможно объяснить не выявлением в данной этнической группе гомозиготныхносителей, а так же небольшими размерами выборкиЧастота аллельного варианта Т гена АВСВ1 среди аварцев, даргинцев илакцев (63,05, 63 и 53,3%) выше по сравнению с частотой описываемой ранеесреди европеоидного населения (Santos, 2011), и близка к частоте некоторыхсеверных народов РФ (Игнатьев, 2005).Статистически значимые различия почастоте аллельного варианта Т гена АВСВ1 между исследуемыми группами необнаружены.Полученные в диссертационном исследовании результаты будут полезны дляповышения эффективности и безопасности антиагрегантной терапии у пациентов сострымкоронарнымвмешательствонаходящихсятерапевтическихклиническисиндромом,отделенияхзначимыхвперенесшихчрескожноекардиологических,стационаров.полиморфизмовкоронарноерентгенхирургических,Особенностигенов,распространенностикодирующихбелкибиотрансформации и транспортеров лекарственных средств, среди различныхэтнических групп Республики Дагестан будут полезны для оптимизациифармакотерапиипрофилактикисоциальноятрогенныхзначимыхзаболеванийвданномпораженийвнутреннихорганов,регионеисвязанныхсповышенной этнической чувствительностью к лекарственным препаратам.
Данные,полученные в клинической и популяционной части исследования, используютсяпри подборе рациональной антиагрегантной терапии в Клинике Российскоймедицинской академии последипломного образования (РМАПО) МинздраваРоссии, а так же в образовательном процессе на кафедре клиническойфармакологии и терапии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России.Перспективы дальнейшего изучения. Для более полной оценки ролицитохромов Р-450 необходимо провести проспективные исследования, где будет102оцениваться не только фармакодинамика и фармакокинетика клопидогрела, ноклинические исходы. Для дальнейшего изучения значения полиморфизма генов,кодирующих ферменты биотрансформации и транспортеры лекарственных средствсреди этнических групп Дагестана, необходимо исследовать влияния носительстваразличных аллелей на эффективность терапии ЛС-субстратами данных ферментов.103ВЫВОДЫ1.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
