Диссертация (1139975), страница 13
Текст из файла (страница 13)
Остальные количественные клинические,демографические и лабораторные показатели не влияли на риск развития ВОРТ. Врезультате логистического регрессионного анализа было выявлено значимоеповышение риска развития ВОРТ у пациентов-носителей полиморфного маркераCYP2C19*2 (Таблица 20), а так же наблюдалась тенденция к повышению рискаВОРТ среди пациентов принимающих блокаторы медленных кальциевых каналов,и имеющих различные виды нарушения ритма сердца.
При этом, носительствоаллельного варианта, ответственного за сниженный метаболизм CYP2C19*2независимо повышало риск развития ВОРТ (ОШ=4,3; 95% ДИ: 1,3–17,6; р=0,022).Таблица 20 - Предикторы высокой остаточной реактивности тромбоцитов,выявленные по результатам линейной и логистической регрессииФакторыОтношениешансов95%ДоверительныйинтервалCYP2C19*24,3651,248 - 17,6730,022Средний диаметр стента0,2190,002 - 0,2290,049Частота носительства аллельного варианта Т гена АВСВ1 (47,5%),выявленная в данном в исследовании близка к частоте обнаруженной ранее среди87русской этнической группы (Пельс ЯР, 2011;Игнатьев ИВ 2005). Частотаполиморфизма CYP2C19*2 в нашем исследовании оказалась ниже ранееописанных значений (Комаров Л, 2012; Галявич,2012), что возможно связано снебольшим объемом выборки.
Но тем не менее, по результатам логистическогорегрессионногоанализабылообнаружено,чтоносительствоCYP2C19*2достоверно повышало в несколько раз риск развития высокой остаточнойреактивности тромбоцитов (р=0,022), что согласуется с ранее проведеннымиисследованиями.Единственнымнегенетическимпоказателем,достоверновлияющим на риск развития ВОРТ, оказался средний диаметр стента (р=0,049).3.2. Изучение взаимосвязи между активностью изофермента CYP3A4(оцененную по отношению концентрации кортизола и 6-бетагидроксикортизола в моче) и остаточной реактивностью тромбоцитов на фонеприменения клопидогрела у пациентов острым коронарным синдромом,перенесших чрескожные коронарные вмешательстваОписательнаястатистикадляконцентрацийкортизола6-бета-гидроксикортизола и метаболического отношения: 6-бета-гидроксикортизол/кортизол у всех исследуемых больных, а так же внутри групп представлена втаблицах 21,22.По результатам линейного регрессионного анализа, достоверного влиянияуровня 6-бета-гидроксикортизола, кортизола, а так же их соотношения на ВОРТ необнаружено (Таблица 23).
При сравнении средних значений показателя 6-бетагидроксикортизола/кортизол в утренней моче (маркер активности CYP3A4) междупациентами с нормальной и повышенной остаточной реактивностью тромбоцитовне наблюдалось значимых различий: 3,4±2,8 в группе PRU>208 и 3,2±3,0 в группеPRU<208 (p=0,8) (Рисунок 14).88Таблица 21 - Описательная статистика для концентраций кортизола,6-бета-гидроксикортизола и метаболического отношения: 6-бета-гидроксикортизол/кортизол у исследуемых больных.6-бета6-бетагидроксик гидроксикорортизолтизол/кортизолПоказательКортизолN818181Среднее50,63,3109,7Стандартная ошибка среднего3,00,35,5Медиана43,42,1111,5Мода10,250,7518,73Стандартное отклонение27,43,149,1Дисперсия748,19,82413,5Асимметрия0,42,20,0Стандартная ошибка асимметрии0,30,30,3Эксцесс-1,25,4- 0,9Стандартная ошибка эксцесса0,50,50,5Размах89,515,3181,1Минимум10,30,318,7Максимум99,815,6199,82527,51,373,65043,42,1111,57577,84,4147,5Процентили89Рисунок 14 - Средние значения метаболического отношения (МО) отношение концентрации 6-бета-гидроксикортизола к концентрации кортизола вмоче у пациентов с нормальной реактивностью тромбоцитов и ВОРТ (p=0,8).Таблица 22 - Описательная статистика для концентраций кортизола, 6-бетагидроксикортизола, и МО: 6-бета-гидроксикортизол/кортизол у пациентов снормальной реактивностью тромбоцитов и ВОРТ.95% ДИПоказательГруппаNМσSD123456Кортизол(нг/мл)Мин МаксНГВГ78910PRU < 208 62,0 51,2 28,5 3,643,958,410,399,8PRU > 208 19,0 48,6 23,8 5,537,160,012,495,644,556,610,399,8Итого81,0 50,6 27,4 3,0PRU < 208 62,0 106, 49,8 6,3593,9 119,1 18,7 199,86-бетагидроксикортPRU > 208 19,0 120, 46,6 10,7 97,5 142,4 34,6 198,2изол0(нг/мл)Итого81,0 109, 49,1 5,5 98,8 120,5 18,7 199,879012346-бетаPRU < 208 62,0 3,2гидроксикортPRU > 208 19,0 3,4изол/кортизолИтого81,0 3,3(МО)56789103,00,42,44,10,315,62,80,61,94,61,112,83,10,32,63,90,315,6При однофакторном дисперсионном анализе (ANOVA) для исследованияразличий по метаболическому отношению, а так же концентрации самогокортизола и его метаболита, между пациентами с ВОРТ и нормальной остаточнойактивностью тромбоцитов статистически значимых различий не получено (Таблица23).Таблица 23 - Однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA) для исследованияразличий концентрации кортизола, 6-бета-гидроксикортизола, и метаболическогоотношения: 6-бета-гидроксикортизол/кортизол между пациентами с нормальной иповышенной реактивностью тромбоцитов.ПоказательГруппы:PRU > 208и PRU < 208СуммаквадратовСреднийквадратFр123456Междугруппами98,998,90,1310,719Внутригрупп59746,9756,3Итого59845,7Междугруппами2630,52630,51,0910,299Внутригрупп190451,42410,8Итого193081,9Кортизол(нг/мл)6-бетагидроксикортизол(нг/мл)911234566-бетагидроксикортизол/кортизолМеждугруппами0,00,00,0040,947Внутригрупп782,09,9Итого782,1При корреляционном анализе, не выявлено статистически значимойкорреляции между остаточной активностью тромбоцитов и отношением 6-бетагидроксикортизол/кортизол (r=-0,231; р = 0,849), (Рисунок 15).Рисунок 15 - Корреляция между остаточной реактивностью тромбоцитов иметаболическим отношением (6-бета-гидроксикортизол/кортизол), (r=-0,231; р =0,849).Таким образом, по результатам исследования, статистически значимойассоциации между активностью изофермента CYP3A4 и остаточной реактивностьютромбоцитов не обнаружено.
Причиной этого может послужить определенныеограничения, характерные для методики оценки метаболической активностиCYP3A4 использованной в нашем исследовании (Hu ZY, 2009) связанные созначительной суточной вариабельностью секреции кортизола и, соответственно,92уровня самого кортизола и его метаболитов в моче, а так же относительнонебольшим числом пациентов, включенных в исследование.3.3. Изучение частоты носительства генотипов по CYP2C19ассоциированных с высокой остаточной реактивностью тромбоцитов на фонеприменения клопидогрела в трех этнических группах, проживающих вРеспублике Дагестан (лакцы, аварцы и даргинцы), в сравнении с русскимиМосковского регионаЧастота носительства аллелей и генотипов CYP2C19 и ABCB1 среди аварцев,даргинцев, лакцев и русских Московского региона и соответствие распределенияданных аллелей и генотипов закону Харди–Вайнберга представлена в таблицах24,25 .Таблице 24 - Распространенность различных аллелей и генотипов ABCB1среди лакцев, аварцев и даргинцев.ABCB1АварцыДаргинцыЛакцыCC n (%)19 (21,1)8 (16,0)7 (15,2)CT n (%)46 (51,1)21 (42,0)20 (43,5)TT n (%)25 (27,8)21 (42,0)19 (41,3)C%46,653736,95T%53,356363,05СоответствиезаконуХардиВаенбергаχ2=0,06p=0,79χ2=0,49p=0,48χ2=0,2p=0,6493Таблице 25 - Распространенность различных аллелей и генотипов CYP2C19 средилакцев, аварцев и даргинцев и русских Московского регионаCYP2C19АварцыДаргинцыЛакцыРусские*1/*1 n (%)68 (75,5)45 (90,0)34 (73,9)109 (74,7)*1/*2 n (%)21 (23,3)5 (10)11 (23,90)33 (22,6)*2/*2 n (%)1 (1,1)0 (0,0)1 (2,2)4 (2,7)*1 %87,159585,8586*2 %12,75514,1514СоответствиезаконуХардиВаенбергаχ2=0,19p=0,65χ2=0,13p=0,7χ2=0,009p=0,92χ2=0,59p=0,44Рисунок 16 - Структура носительства генотипов ABCB1 среди лакцев, аварцев идаргинцев (между группами р>0,05).94Рисунок 17 - Структура носительства генотипов по CYP2C19*2 среди лакцев,аварцев и даргинцев в сравнении с русскими Московского региона (достоверныеразличия только между русскими и даргинцами, р=0,03).Статистически значимые различия в частоте выявления различных генотиповпо CYP2C19*2 обнаружены только между даргинцами и русскими Московскогорегиона (р=0,03), (Таблица 26).Таблица 26 - Статистическая значимость различий в частоте носительствааллельного варианта CYP2C19*2 (Критерий Хи-квадрат Пирсона)ЭтническаягруппаАварцыДаргинцыЛакцыРусскиеАварцыДаргинцыЛакцыРусскиеХ0,0640,8340,877ХХ0,0720,037ХХХ0,919ХХХХ95В целом частота данного аллельного варианта среди аварцев (12,7%) и лакцев(14,5%) близка к частотесреди русских Московского региона (14 %)и кописываемой ранее частоте носительства среди европеоидного населения, но нижечем среди монголоидного.
Относительно низкую частоту аллельного вариантаCYP2C19*2 среди даргинцев (5%) по сравнению с другими изучаемымиэтническим группами можно объяснить не выявлением в текущем исследовании вданной этнической группе гомозиготных носителей,а так же небольшимиразмерами выборки.Различий в частоте выявления различных генотипов по ABCB1 С3435Тмежду лакцами, даргинцами и аварцами не обнаружено (Таблица 27).
Частотаносительства аллельного варианта Т среди данных этнических групп (63,05%, 63%и 53,3% соответственно) выше по сравнению с ранее описанной частотой средиевропеоидного населения (Santos, 2011).Таблица 27 - Статистическая значимость различий в частоте носительствааллельного варианта ABCB1 С3435Т.АварцыДаргинцыЛакцыАварцыДаргинцыЛакцыХ0,1120,161ХХ0,944ХХХТаким образом, распространенность аллельного варианта CYP2C19*2 средилакцев (12,7%) и аварцев (14,5%) близка к частоте среди русских Московскогорегиона (14%) и соответствует средним показателям среди европеоидногонаселения (Меga, 2010).
При этом частота среди трех этнических групп Дагестанаблизка к частоте, описанной среди других кавказских народов: чеченцы - 13%,96ингуши – 8%, (Кантемирова, 2011) карачаевцы - 14%, черкесы – 19%(Ромадановский, 2010), Частота аллельного варианта Т гена АВСВ1 среди аварцев,даргинцев и лакцев (63,05%, 63% и 53,3% соответственно) выше по сравнению счастотой описываемой ранее среди европеоидного населения (Santos, 2011), иблизка к частоте некоторых северных народов РФ (Игнатьев, 2005). Статистическизначимые различия по частоте аллельного варианта Т гена АВСВ1 междуисследуемыми группами не обнаружены.3.4. Перспективы использования генотипирования и фенотипированияизоферментов цитохрома Р-450 для прогнозирования антиагрегантногодействия клопидогрелаПроблема прогнозирования антиагрегантного эффекта клопидогрела, сучетом генетического полиморфизма и каталитической активности изоферментов,клинических, лабораторных и демографических особенностей пациента сохраняетсвою актуальность в настоящее время.
Перспективным направлением решенияданной проблемы является разработка комплексных алгоритмов с объединениемрезультатов генотипирования, фенотипирования, индивидуальных особенностейпациента, что позволяет сделать шаг к более полной адаптации и персонализацииантиагрегантной терапии по сравнению традиционной практикой изолированнойоценки факторов нарушения фармакологического ответа на клопидогрел.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
