Диссертация (1139975), страница 10
Текст из файла (страница 10)
У лиц с фенотипом UM отмечаются выработкаCYP2C19 с повышенной ферментативной активностью и как следствие снижениефармакологического эффекта ЛС, принятых в стандартной дозе (в случаеприменения пролекарств риск возникновения нежелательный лекарственныхреакций, наоборот, повышается).Рисунок 2 - Группы пациентов по метаболическому отношению концентрацииомепразола к 5-ОН-омепразолу через 4 часа после 20 мг омепразола,метаболизирующегося изоферментом CYP2C19. (Адаптировано из: Scott SA,51Sangkuhl K, Stein CM, et al; Clinical Pharmacogenetics ImplementationConsortium. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines forCYP2C19 genotype and clopidogrel therapy: 2013 update. Clin Pharmacol Ther2013;94(3):317-323).Агентство по контролю за продуктами питания и лекарственнымисредствами США (FDA) в 2010 г. внесло изменения в инструкцию помедицинскому применению оригинального препарата, с предупреждением о том,что препарат может быть малоэффективен у носителей функционально дефектныхаллей гена CYP2C19.
В 2011 г. в Руководство Европейского Общества Кардиологов(ESC)полечениюпациентовОКСбылавключенавозможностьфармакогенетического тестирования с целью выбора антиагрегантного препарата унекоторых категорий пациентов (уровень доказательностиIIB). Согласнорекомендациям Американской Ассоциации Сердца (АНА)/Американской КоллегииКардиологов (ACC) фармакогенетическое тестирование оправдано только упациентов из группы риска развития тромбоза стента (уровень доказательностиIIIC).Согласно рекомендациям Международного консорциума по внедрениюфармакогенетики в клиническую практику, и Европейского общества кардиологовпри выявлении у пациента медленных аллельных вариантов гена CYP2C19рекомендуется выбрать антиагрегантный препарат не метаболизирующийся(тикагрелор) или метаболизирующийся в меньшей степени (прасугрел) даннымизоферментом (Scott, 2013) (Рисунок 3).52Показания дляДАТ:больные с ОКС,перенесшие ЧКВГенотипированиепо CYP2C19*1/*17, *17/*17*1/*1*1/*2, *1/*3,*2/*2, *2/*3,*2/*17*3/*3Назначить стандартную дозуНазначить другой блокатор P2Y12-клопидогреларецепторов: тикагрелор, прасугрелРисунок 3 - Рекомендации по тактике ведения пациентов с ОКС и ЧКВ порезультатам фармакогенетического тестирования.
(Адаптировано из: Scott SA,Sangkuhl K, Stein CM, et al; Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium.Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for CYP2C19genotype and clopidogrel therapy: 2013 update. Clin Pharmacol Ther 2013;94(3):317323).Показания для фармакогенетического тестирования по CYP2C19 дляпрогнозирования резистентности к клопидогрелу. Клинические ситуации, прикоторых желательно проводить фармакогенетическое тестирование по CYP2C19(АНА 2012: класс IIb, уровень доказательности С. ESC 2011: класс IIb, уровеньдоказательности B)53•вмешательства на незащищенном стволе ЛКА (AHA 2012),•бифуркационный стеноз ствола ЛКА (AHA 2012),•стеноз единственной проходимой коронарной артерии (AHA 2012),•повторные ЧКВ (AHA 2012),•тромбоз стента в анамнезе (CPIC 2013),•клинические факторы высокого риска (ОКС, сахарный диабет, хроническаяпочечная недостаточность) (CPIC 2013)54ГЛАВА 2.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫДиссертационное исследование состоит из 2 частей: клинической ипопуляционной. Клиническая часть исследования, включая все лабораторноинструментальныеисследованияиизмерениеостаточнойреактивноститромбоцитов у пациентов, проводилась на базе 14-го кардиологического отделениедля больных инфарктом миокарда ГКБ №1 имени Н.И. Пирогова, г.
Москва(заведующий отделением к.м.н., Разумов К.В.). При наборе материала дляпопуляционной части исследования оказывал содействие заведующий кафедройгоспитальной терапии №1 ГБОУ ВПО «Дагестанская государственная медицинскаяакадемия»МинздраваРоссии,д.м.н.,профессорМаммаевСулейманНуратдинович. Генотипирование по CYP2C19 и ABCB1 у всех участниковисследования и фенотипирование по CYP3A4 у пациентов с ОКС проводилось набазе Научно-исследовательского центра Российской медицинской академиипоследипломногообразованияподруководствомзаведующейотделоммолекулярно-биологических исследований, к.б.н., Гришиной Елены Анатольевны(в постановке и проведении методики генотипирования участвовал начальникотдела персонализированной медицины и клинической фармакогенетики ФГБУ«Научный центр экспертизы средств медицинского применения» МинздраваРоссии, к.б.н., Казаков Руслан Евгеньевич; в постановке методики и проведениифармакокинетического исследования участвовал ведущий научный сотрудникотдела клинической фармакокинетики Центра клинической фармакологии ФГБУ«Научный центр экспертизы средств медицинского применения» МинздраваРоссии, к.ф.н., Смирнов Валерий Валериевич).552.1.
Характеристика больных включенных в клиническую частьисследованияВ исследование включен 81 пациент (64 мужчины и 17 женщин (Рисунок 4);среднийвозраст:63,9±10,9)поступившиесдиагнозомОКСвкардио-реанимационное отделение и переведенные после процедуры ЧКВ в 14-екардиологическое отделение для больных инфарктом миокарда ГКБ №1 имениН.И. Пирогова (Приложение А). Отбор пациентов осуществлялся с 2013 по 2014год, и забор биологического материала проводился на 3–5 день послевмешательства.Рисунок 4 - Половой состав участников клинической части исследованияПосле уточнения диагноза ОКС 50 больных имели Q-образующий инфарктмиокарда, 17 больных не-Q-образующий инфаркт миокарда, 10 больныхнестабильную стенокардию, и 4 - инфаркт миокарда неуточненный (Рисунок 5).56Рисунок 5 - Распределение больных после уточнения диагноза ОКСВсем больным в составе комплексной медикаментозной терапии ИМ быланазначена ДАТ: АСК («Тромбо АСС», Lannacher Heilmittel, Австрия) в дозе300 мг — нагрузочная и 100 мг — поддерживающая; клопидогрел («Плагрил», «Др Редди'c Лабораторис Лтд», Хайдарабад, Андхра Прадеш, Индия) в дозе 300 мг —нагрузочная, 75 мг — поддерживающая (11 пациентов получали нагрузочнуюдозу — 600 мг и 2 пациента получали поддерживающую дозу — 150 мг).
У 50пациентов наблюдался ОКС с подъемом сегмента ST, и у 31 – ОКС без подъемасегмента ST.Критерии включения для клинической части исследования:1.Острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST2.Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST3.Чрескожноекоронарноевмешательство(стентирование,баллоннаяангиопластика)4.Прием клопидогрела в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в составедвойной антиагрегантной терапии5.Информированное согласие на участие в письменной форме57Критерии исключения для клинической части исследования:1.Повышенная чувствительность к клопидогрелу или вспомогательнымкомпонентам препарата2.Прием тиклопидина, тикагрелора, прасугрела3.Тяжелая печеночная или почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30мл/мин),4.Геморрагическийсиндром,активноевнутреннеекровотечение,внутричерепное кровоизлияние или тромбоцитопения5.Заболевания, предрасполагающие к кровотечению: язвенная болезнь желудкаи двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, неспецифический язвенныйколит, туберкулез, опухоли легких, гиперфибринолиз6.Редкая наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы иглюкозо-галактозная мальабсорбция7.Беременность и период лактации8.Детский возраст до 18 летИз сопутствующих заболеваний в анамнезе: 16 больных имели сахарныйдиабет 2 тип, 75 больных имели артериальную гипертонию, 14 - инфаркт миокардаболее года назад, 5 - ишемический инсульт, 3 - ХСН II-III ФК,ритма и 12 - выполненное ЧКВ (Рисунок 6).8-нарушения58Рисунок 6 - Предшествующие заболевания ССЗ и вмешательства на коронарныхартериях.Стентирование коронарных артерий было выполнено 77 пациентам (Рисунок7): 30 (38,9%) с лекарственным покрытием; среднее количество стентов напациента 1,13.Рисунок 7 - Структура выполненных ЧКВ.59Наиболее часто выявлялось поражение передней нисходящей артерии,правой коронарной артерии и огибающей артерии (Рисунок 8).Рисунок 8 – Частота поражения конкретных сосудов по данным коронарографии.Примечание - СтЛКА - ствол левой коронарной артерии ОА - огибающая артерия,ПКА - правая коронарная артерия, АрТК - артерия тупого края, ПНА – передняянисходящая артерия.Основные клинические, демографические и лабораторно-инструментальныеданные представлены в таблицах 5,6,7.
Значимых различий, которые могли быповлиять на агрегационную активность тромбоцитов между группой с ВОРТ инормальной реактивностью не выявлено.Таблица 5 - Клинико-демографическая характеристика пациентов.ПараметрВсепациентыПациенты сPRU< 208Пациенты сPRU > 208р12345Возраст, годы63,9±10,963,2±11,066,2±10,40,265Число мужчин, n (%)64 (79,0)50 (80,6)14 (73,7)0,3606012345ИМТ, кг/м227,8±3,128,0±3,227,8±3,10,361Нестабильная стенокардия, n (%)10 (12,3)9 (14,5)1 (5,3)Q-образующий инфаркт миокарда,n (%)50 (61,7)35 (56,5)15 (78,9)Не-Q-образующий инфарктмиокарда, n (%)17 (21,0)14 (22,6)3 (15,8)Инфаркт миокарда неуточненный ,n (%)4 (4,9)4 (6,5)0 (0,0)Сахарный диабет 2 тип, n (%)16 (19,8)12 (19,4)4 (21,1)0,552Артериальная гипертония, n (%)75 (92,5)58 (95,1)17 (89,5)0,340Анемия, n (%)4 (4,9)4 (6,5)0 (0,0)0,335Активное курение, n (%)17 (21,5)20 (0,0)5 (26,3)0,385Инфаркт миокарда, n (%)14 (17,2)8 (12,9)6 (31,5)0,497Ишемический инсульт, n (%)5 (6,2)4 (6,5)1 (5,6)0,686ХСН II-III ФК, n (%)3 (3,7)1 (1,6)2 (10,5)0,136Нарушения ритма, n (%)8 (9,9)4 (6,5)4 (21,1)0,083Выполненное ЧКВ, n (%)12 (14,8)8 (12,9)4 (21,1)0,2950,290Таблица 6 - Ангиографические данные пациентов.ПараметрыВсепациентыПациенты сPRU < 208Пациенты сPRU > 208р12345Поражен 1 сосуд, n (%)70 (86,4)53 (85,5)17 (89,5)0,508Поражено 2 сосуда, n (%)7 (8,6)5 (8,1)2 (10,5)Поражено 3 сосуда, n (%)4 (4,9)4 (6,5)0 (0,0)6112345Ствол левой коронарной артерии,n (%)4 (4,9)4 (6,5)0 (0,0)0,335Огибающая артерия, n (%)27 (34,2)22 (36,7)5 (26,3)0,295Правая коронарная артерия, n (%)23 (28,3)15 (24,6)8 (42,1)0,115Артерия тупого края, n (%)4 (4,9)3 (4,8)1 (5,3)0,665Передняя нисходящая артерия,n (%)39 (49,4)32 (53,3)7 (36,8)0,161Тромбоз стента (в анамнезе), n (%)2 (2,5)1 (1,7)1 (5,3)0,416Стенты с лекарственнымпокрытием, n (%)30 (38,9)25 (43,1)5 (26,3)0,331Средний диаметр стента, мм2,75±6,82,6±0,83,0±0,30,049Средняя суммарная длина стентовна пациента, мм25,5±5,126,3 (10,9)22,7 (6,4)0,178Установлен 1 стент, n (%)67 (82,7)50 (86,2)17 (89,4)0,489Установлено 2 стента, n (%)10 (12,3)8 (13,7)2 (10,5)Таблица 7 - Лабораторно-инструментальные показатели и сопутствующаямедикаментозная терапия.ПараметрыВсепациентыПациенты сPRU < 208Пациенты сPRU > 208р12345Фракция выброса левого желудочка%48,8±8,848,8±9,149,0±8,20,922Аневризма левого желудочка, n (%)8 (10,0)7 (11,3)1 (5,3)0,396Лейкоциты , 1012 клеток /л8,9±2,58,8±2,79,5±1,60,275Тромбоциты, 109 клеток /л229,2±59,5228,4±55,9219±20,30,6146212345Гемоглобин, г/л142,1±17,4143,4±18,1137±14,60,233Общий холестерин, ммоль/л5,1±1,15,2±1,24,9±1,10,415ЛПНП, ммоль/л2,8±1,22,88±1,12,8±1,00,810Триглицериды, ммоль/л1,6±0,61,7±0,71,6±0,50,729Креатинин, мкмоль/л105,1±20,3104,9±21,2105,8±17,90,862Глюкоза, ммоль/л6,1±1,76,9±2,46,2±2,00,657Гематокрит, %43±3,441,9±7,542,1±3,60,689Блокаторы кальциевых каналов,n (%)5 (6,2)2 (3,2)3 (15,8)0,081Диуретики, n (%)22 (27,2)17 (27,4)5 (26,3)0,588Ингибиторы протонной помпы,n (%)80 (98,8)62 (100)18 (94,7)0,235Бета-адреноблокаторы, n (%)71 (89,9)54 (90,0)17 (89,5)0,621Ингибиторы АПФ, n (%)62 (76,5)49 (79,0)13 (68,4)0,2542.2.
Характеристика здоровых добровольцев включенных впопуляционную часть исследованияВ популяционную часть исследования включено 232 человека:1. 186 здоровых добровольцев, представителей трех этнических группРеспублики Дагестан (Рисунок 9, таблица 8): лакцев (46), аварцев (90),даргинцев (50)2. 146 представителей этнической группы русских Московского региона63Критерии включения для популяционной части исследования:1. Самоидентификация субъекта, как представителя одной из коренныхэтнических групп Республики Дагестан: лакцев, аварцев, даргинцев2.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
