Диссертация (1139975)
Текст из файла
Министерство здравоохранения Российской ФедерацииГосударственное бюджетное образовательное учреждение дополнительногопрофессионального образования«Российская медицинская академия последипломного образования»На правах рукописиМирзаев Карин БадавиевичГенотипирование и фенотипирование изоферментов цитохрома Р-450 дляпрогнозирования антиагрегантного действия клопидогрела при остромкоронарном синдроме: клинические и этнические аспектыДиссертацияна соискание ученой степени кандидата медицинских наук14.03.06 – Фармакология, клиническая фармакологияНаучный руководитель:доктор медицинских наук,профессор Сычев Д.А.Научный консультант:доктор медицинских наук,профессор Андреев Д.А.Москва 20152СОДЕРЖАНИЕ:ВВЕДЕНИЕ ........................................................................................................................
4Актуальность темы диссертации .................................................................................. 4Степень разработанности проблемы ............................................................................ 8Цель исследования ....................................................................................................... 10Задачи исследования .................................................................................................... 11Научная новизна ...........................................................................................................
11Теоретическая и практическая значимость работы .................................................. 12Соответствие паспорту специальности ...................................................................... 13Методология и методы диссертационного исследования ........................................ 13Положения, выносимые на защиту ............................................................................. 15Степень достоверности и апробация результатов.....................................................
16Объем и структура диссертации ................................................................................. 18ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ................................................................................. 191.1. Роль тромбоцитов в развитии атеротромботических осложнений .................. 191.2. Метаболизм клопидогрела, методы прогнозирования антиагрегантногодействия клопидогрела: генотипирование и фенотипирование .............................. 201.3. Высокая остаточная реактивность тромбоцитов: ассоциация с развитиемнеблагоприятных сердечно-сосудистых событий..................................................... 241.4. Негенетические факторы развития высокой остаточной реактивноститромбоцитов .................................................................................................................. 311.5. Роль изменения активности изофермента CYP3А4 в вариабельности ответана клопидогрел ..............................................................................................................
331.6. Генетические факторы, ответственные за вариабельность ответа наклопидогрел: полиморфизм генов ABCB1 и CYP2C19............................................ 371.7. Этнические особенности распространенности клинически значимыхполиморфизмов генов CYP2C19 и ABCB1................................................................ 451.8. Интерпретация результатов фармакогенетического тестирования ирекомендации по тактике ведения пациентов ........................................................... 49ГЛАВА 2.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ......................................................................... 542.1. Характеристика больных включенных в клиническую часть исследования .. 5532.2. Характеристика здоровых добровольцев включенных в популяционную частьисследования ................................................................................................................. 622.3.
Методика измерение остаточной реактивности тромбоцитов оптическойдетекцией агглютинации тромбоцитов (прибор VerifyNow) ................................... 642.4. Определение полиморфизма rs4244285 гена CYP2C19 и ................................. 66rs1045642 гена ABCB1 ................................................................................................. 662.5. Методика определения метаболической активности изофермента CYP3A4методом высокоэффективной жидкостной хроматографии .................................... 712.6. Статистическая обработка результатов ..............................................................
74ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ........................................................ 763.1. Оценка ассоциации носительства генотипов по CYP2C19 и ABCB1 состаточной реактивностью тромбоцитов на фоне применения клопидогрела упациентов острым коронарным синдромом, перенесших чрескожные коронарныевмешательства ...............................................................................................................
763.2. Изучение взаимосвязи между активностью изофермента CYP3A4 (оцененнуюпо отношению концентрации кортизола и 6-бета-гидроксикортизола в моче) иостаточной реактивностью тромбоцитов на фоне применения клопидогрела упациентов острым коронарным синдромом, перенесших чрескожные коронарныевмешательства ............................................................................................................... 873.3. Изучение частоты носительства генотипов по CYP2C19 ассоциированных свысокой остаточной реактивностью тромбоцитов на фоне примененияклопидогрела в трех этнических группах, проживающих в Республике Дагестан(лакцы, аварцы и даргинцы), в сравнении с русскими Московского региона ......
923.4. Перспективы использования генотипирования и фенотипированияизоферментов цитохрома Р-450 для прогнозирования антиагрегантного действияклопидогрела ................................................................................................................. 96ЗАКЛЮЧЕНИЕ ................................................................................................................ 99ВЫВОДЫ........................................................................................................................ 103ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ .......................................................................
105СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ: ............................... 106СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ............................................................................................. 107Приложение А. ............................................................................................................... 136Приложение Б................................................................................................................. 1414ВВЕДЕНИЕАктуальность темы диссертацииВ настоящее время, сердечно-сосудистые заболевания являются основнойпричиной смертности населения во всем мире (Picker SM, 2013).
В 2014 году вРоссии от сердечно-сосудистых заболеваний скончалось 963440 человек, в томчисле 509717 от осложнений ишемической болезни сердца (ИБС) (Росстат, 2014).Ежегодная заболеваемость острым коронарным синдром (ОКС) в странах Европысоставляет 3 случая на 1000 человек (Fox KA, 2010), с госпитальной смертностьюдо 13 % через полгода (Yeh RW, 2010). В 2009 году в клиники США поступило 683000 пациента с диагнозом ОКС (Patrick T, 2013). В основе развития ОКС, чащевсего, лежат разрыв или эрозия атеросклеротической бляшки, что сопровождаетсятромбообразованием и дистальной эмболизацией и окклюзией коронарной артерии(Либби П, 2013; Беленков ЮН, 2011).Тромбоциты играют ключевую роль в патогенезе атеротромбоза и развитииего клинических последствий: инфаркта миокарда (ИМ), инсульта и окклюзиипериферических артерий (Davì G, 2007).
Двойная антитромбоцитарная терапия(ДАТ), включающая ацетилсалициловую кислоту и блокатор P2Y12-рецептора,являетсястандартомлечениябольныхОКСнезависимоотстратегиивмешательства на первом этапе (медикаментозное ведение или чрескожноекоронарное вмешательство ЧКВ) (Steg PG, 2012; Hamm CW, 2011). А при наличиистабильной ИБС и непереносимости ацетилсалициловой кислоты рекомендованамонотерапия клопидогрелом (Montalescot G, 2013).Одной из ключевых проблем в профилактике тромботических осложненийИМ, является проблема резистентности к антиагрегантным препаратам, и преждевсего, к клопидогрелу (Gurbel PA, 2003).
Так, в исследовании PLATO частота5развития смерти от всех причин, ИМ и инсульта в течении 1 года среди больныхОКС получающих ДАТ, составила 5,9%, 6,9% и 1,3% соответственно (Wallentin L,2009). Частота тромбоза стента среди пациентов перенесших ЧКВ и получающихДАТ может составлять 1-5% (Dangas GD, 2011). При этом частота резистентности(высокой остаточной реактивности тромбоцитов (ВОРТ)) к клопидогрелу можетдоходить до 30% (Breet NJ, 2010).Данныемногочисленныхпроспективныхисследованийподтверждаютассоциацию высокой остаточной реактивности тромбоцитов на фоне ДАТ сразвитием ишемических осложнений у больных ИБС (Stone GW, 2013). Результатынескольких независимых мета-анализов, с включением больше 10 000 пациентов,так же показали, что ВОРТ была ассоциирована со значительным повышениемчастоты развития ИМ, тромбоза стента и смерти от сердечно-сосудистых причин(Aradi D, 2010; Brar SS, 2011).
В развитии ВОРТ при терапии клопидогреломиграют важную роль две основные группы факторов: клинико-демографические (втом числе межлекарственные взаимодействия) и генетические (Frelinger AL, 2013).При этом факторы из обеих групп могут влиять как на фармакокинетику, так и нафармакодинамику клопидогрела (Frelinger AL, 2013), в связи с чем, ответ наклопидогрел отличается значительной вариабельностью (Serebruany VL, 2005).Такие факторы развития ВОРТ, как полиморфизмы генов CYP2C19, CYP3A5,ABCB1 и PON1, несоблюдение режима приема препарата, нарушение диеты, приемалкоголя, курение, возраст, вес, пол, количество тромбоцитов, гематокрит,сопутствующая фармакотерапия (в том числе ИПП и статины), а так же высокаябазальная реактивность тромбоцитов, могут обуславливать до 18% случаевизменения фармакокинетики и от 35 до 65 % случаев изменения фармакодинамикиклопидогрела (Frelinger AL, 2013).Клопидогрел - антиагрегант из группы тиенопиридинов второго поколения,блокирующий P2Y12-рецепторы тромбоцитов (Brunton LL, 2011).
Характеристики
Тип файла PDF
PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.
Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
