Диссертация (1139946), страница 6
Текст из файла (страница 6)
Среди известных ингибиторов АПФнаибольшее сродство к тканевой РААС имеет квинаприлат (активный метаболитквинаприла), который по показателю тканевой аффинности в 2 раза превосходитпериндоприлат, в 3 раза - рамиприлат и в 15 раз – эналаприлат [113]. Механизмположительного действия квинаприла на дисфункцию эндотелия связан нетолько с модулирующим влиянием на метаболизм брадикинина и улучшениемфункцииВ2-рецепторов,нотакжесоспособностьюэтогопрепаратавосстанавливать нормальную деятельность других рецепторных систем, вчастности мускариновых (М) рецепторов [145].Способность улучшать функцию эндотелия демонстрируют и другиеингибиторы АПФ, обладающие высокой аффинностью к тканевой РААС, вчастности периндоприл, рамиприл, реже эналаприл.
Таким образом, приемингибиторов АПФ нивелирует вазоконстрикторные эффекты, предотвращаетилизамедляетремоделированиестеноксосудов,сердца.Заметных29морфофункциональных сдвигов со стороны эндотелия следует ожидатьпримерно после 3-6-месячного приема ингибиторов АПФ.Диуретики.4.Существуютданные,доказывающие,чтоиндапамид,помимодиуретического действия, может оказывать прямое вазодилатирующее влияниеза счет своих антиоксидантных свойств.
Препарат повышает биодоступностьNO, уменьшая его разрушение [20,107].Антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА II)5.Коррекция эндотелиальной дисфункции на фоне приема антагонистоврецепторов АТП способствует нормализации соотношения между активными ипассивными механизмами микроциркуляции со сдвигом в сторону первых. Фактположительного влияния АРА II на состояние эндотелиальной функцииподтверждает динамика уровня фактора Виллебранда в ряде работ [79].Бета - адреноблокаторы.6.Воздействовать на дисфункцию эндотелия оказывается возможным и прииспользовании БАБ. Данные одних исследований относительно селективногоβ1-адреноблокаторавазоконстрикторанебивалолаЭТ-1[56],показываютоказывающееснижениеположительноеактивностивлияниенаповрежденный и неповрежденный эндотелий.
В других работах описано влияниенебиволола на баланс синтаз NO с ограничением активности индуцибельнойNO–синтазыиблокадой«лавинообразного»синтезаNO,активациейэндотелиальной изоформы NO–синтазы, в свете чего можно говорить окорригирующем влиянии препарата на выработку NO и, соответственно,улучшении функции эндотелия на фоне его приема [33]. Небивалол, по даннымОшоровой С.Д. и соавторов [56], превосходит препарат из группы ингибиторовАПФ, которые признаны лекарственными средствами с наибольшим влияниемна эндотелиальную дисфункцию.Такимобразом,эндотелийсосудовявляетсяединыморганом,регулирующим гемодинамику и перфузию соответственно потребностямкаждого органа или ткани.
Основным механизмом влияния эндотелия является30выделение ряда биологически активных веществ, в первую очередь NO. Отадекватного функционирования эндотелиоцитов зависят тонус сосудов (общеесосудистое сопротивление, АД), атромбогенность сосудистой стенки, активностьтромбоцитов и свертывающей системы крови, воспалительного, оксидантногопроцесса, а также структурная сохранность архитектоники сосудистой стенки ипроявления атерогенеза.Очевидно, что нарушение этих регуляторных влияний приводит кизменениям в органах и системах, которые служат патогенетической основойдлямногихпатологическихпроцессов,кардиоваскулярной патологии.втомчислецереброи-Следовательно, уменьшение повреждения,коррекция и поддержание адекватного функционирования эндотелия являетсяодной из наиболее актуальных задач современной патогенетической терапииИБС.1.5. Возможности никорандила в лечении больных ишемическойболезнью сердцаМеханизм действия никорандила основан на сочетании нитратоподобныхсвойств и способности открывать калиевые каналы.
Наличие активной,мобильной нитратной группы и остатка амида никотиновой кислоты определяетдва механизма его спазмолитического эффекта на основании объединениясвойстворганическихНитратоподобныйвнутриклеточногонитратовэффектимодуляторовникорандиласодержаниякалиевыхзаключаетсяциклическоговканалов.увеличениигуанилмонофосфатаи,какследствие, в увеличении продукции эндотелийзависимого фактора релаксации,что приводит к расслаблению гладких мышц кровеносных сосудов, особенновен.Этифармакологическиеэффектыстимулируютпериферическую31вазодилатацию, коронарорасширяющее действие и клеточную защиту миокардапри ишемии[136,139,155].Засчетоткрытиякалиевыхканаловникорандилвызываетгиперполяризацию клеточной мембраны, что сопровождается усилением выходаионов калия из определенных мышечных клеток, в частности расположенных вартериях, что приводит к гиперполяризации их мембран и, соответственно, красслаблению гладких мышц сосудов артерий и артериол [155,172,175].Экспериментальныеданные,результатыклиническихисследованийзарубежных авторов свидетельствуют не только о высокой антиангинальнойэффективностимодуляторовкалиевыхканалов,атакжеонекоторыхпреимуществах препаратов данной группы перед другими антиангинальнымисредствами [13,136,146,167].Так, например, в отличие от существующихантиангинальных средств нитратной структуры к действию никорандила невыявлено развития толерантности [158,164].Научные достижения последних лет, учитывающие знание биологическихпроцессов на молекулярном уровне,лечению пациентов ИБС.позволили развить новые подходы кР.
W Hochachka еще в 1996г. предположил, чтожизнеспособность миокарда в условиях ишемии обеспечивается адаптацией кгипоксии. К наиболее значимым приспособительным реакциям миокарда в ответна ишемию относятся так называемые «новые ишемические синдромы»:гибернация,оглушенностьипрекондиционирование.Физиологическийфеномен, названный «ишемическим прекондиционированием» (ишемическаяпредподготовка) привлек к себе внимание со стороны множества ученых. Вслучае острой ишемии этот механизм может предотвратить развитие ИМ, а еслипоследнийвсежепроисходит,ишемическоепрекондиционированиеобеспечивает меньшие размеры инфаркта, уменьшает вероятность появленияаритмии, предохраняет от значительных нарушений функций миокарда левогожелудочка,атакжеуменьшаетповреждениямиокарда,связанныесреперфузией.Впервые феномен ишемического прекондиционирования был обнаружен32R.
Lange et al. (1984), которые в своем экспериментальном исследовании наживотных показали, что снижение образования АТФ после повторных короткихишемий происходит в меньшей степени, чем в случае однократного эпизодаишемии. Уже в 1986 г. C.E. Murry et al. представили результаты работы, вкоторой были описаны преимущества коротких эпизодов преходящей ишемии(продолжительностью 5 мин) на миокард, а именно уменьшение размераинфаркта на 25% при последующей окклюзии коронарной артерии сердцасобакипродолжительностью40мин(посравнениюсотсутствиемпредварительного проведения 5-минутной ишемии в группе контроля). Дляобозначения этого любопытного феномена авторы предложили использоватьтермин «ишемическое прекондиционирование». Это исследование не толькоубедительно продемонстрировало реальные преимущества обнаруженногозащитного механизма, но и представило популярную впоследствии модельизучения ишемического прекондиционирования.Этиэффектыпродемонстрированынетольковмногочисленныхэкспериментах на животных, но и в реальных клинических исследованиях.
Всвоей статье S.H. Rezkalla и R.A. Kloner [157] публикуют ряд убедительныхданных, посвященных изучению ишемического прекондиционирования учеловека.Так, в исследовании TIMI-4 (1995) наличие стенокардии в анамнезе упациентов с ИМ предопределило меньшие размеры инфаркта, а также болеенизкую частоту развития таких осложнений, как застойной СН и кардиогенногошока (в 7 раз меньше, чем в контрольной группе; р=0,006).Интересными представляются клинические данные, указывающие напротивоаритмическийэффектишемическогопрекондиционирования.Висследовании Z.K. Wu et al. (2002) участвовало 86 пациентов, которымпроводилось аортокоронарное шунтирование. У тех больных, которым за 3 миндо вмешательства ненадолго пережимали аорту, частота развития желудочковыхтахикардий во время вмешательства и на протяжении первых суток после негобыла меньшей, чем в контрольной группе.
Похожие результаты были получены33K.E. Airaksinen и H.V. Huikuri (1997), которые использовали модель проведенияангиопластики коронарных сосудов у человека. Кроме того, по данным P.J.Gheeraert et al. (2001) пациенты, испытывавшие ранее приступы стенокардии,лучше выживали после сердечного приступа, приведшего к остановке сердца,что также указывает на защиту от фатальных аритмий.Одним из препаратов, который полностью воспроизводит механизмишемического прекондиционирования, является никорандил [136,146].Никорандил проявляет определенный кардиопротективный эффект тольков случае назначения его перед ишемией; прекондиционирование на фонереперфузии («посткондиционирование») при использовании активаторов АТФзависимых калиевых каналов не происходит.
Это, разумеется, серьезноограничивает их клиническое применение.Авторы статей [108,157] приводят доказательные данные, которыесвидетельствуют о том, что назначение никорандила пациентам острым ИМнепосредственно перед интервенционным вмешательством на коронарныхсосудах приводит к улучшению функции левого желудочка, снижает рисккардиальныхосложнений.Этотэффектобъясняетсячастичнососудорасширяющими свойствами препарата и, соответственно, улучшениеммикроциркуляциивмиокарде,ачастично–стимулированием(2003)своемпрекондиционирования.Например,H.Matsuoetal.висследованиипродемонстрировали, что у пациентов со стенокардией, которым проводилоськоронарная транслюминальная ангиопластика, применение никорандила за 5мин до раздувания баллона обусловливало значительно меньшую степеньишемии, чем в контрольной группе.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
