Диссертация (1139946), страница 3
Текст из файла (страница 3)
Список литературы включает 175источников, из них 92 отечественных и 83 зарубежных.13ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ1.1. Роль нарушения функции эндотелия в патогенезеишемической болезни сердцаПатогенез ИБС сложен, полностью не изучен. Известно, что он включаеткомплексмеханизмов,втомчислеповышениесосудистоготонуса,взаимодействие тромбоцитов и моноцитов с сосудистой стенкой, пролиферацию,миграцию и образование внеклеточного матрикса сосудистых гладкомышечныхклеток и ряд других процессов [60,144,162].
Существуют более 200 факторовриска развития атеросклероза и ИБС. Наиболее значимыми из них являютсяотягощенный семейный анамнез по атеросклерозу, атерогенные расстройствалипопротеидного обмена, АГ, курение, психо-эмоциональное перенапряжение,недостаточная физическая активность, ожирение, СД, мужской пол, пожилой истарческий возраст и др. В крупнейшем эпидемиологическом исследованииINTERHEART выделены 9 ФР, универсальных для всех регионов мира: курение,нарушение соотношения Апо В/АпоА-1 липопротеидов, СД, повышенное АД,стресс, абдоминальное ожирение, сидячий (малоподвижный) образ жизни, малоепотребление фруктов и овощей, злоупотребление алкоголем [5,14,113].В последние годы возрос интерес к выдвинутой более века назад теории оролиинфекционногоагентавразвитииатеросклероза.Проведенныеисследования позволяют предполагать вовлечение инфекционных агентов впатогенез атеросклероза. К таким микроорганизмам относятся хламидии,helicobacter pillory, микоплазма и вирусы герпеса [59,4,78,86,92].
Ряд автороврасцениваютИБСкакаутоагрессивноезаболевание,котороеможетнаследоваться по доминантному или рецессивному типу [63].Наиболее часто ИБС связана с атеросклерозом коронарных артерий, ккоторому в большинстве случаев присоединяется коронаротромбоз. Развитие14атеросклероза обусловлено двумя основными процессами: пролиферациейгладкомышечных клеток эндотелия с образованием вокруг них соединительнойткани и накопления в них липидов, преимущественно, холестерина [19,46].Важную роль в развитии атеросклероза играет проникновение в интимумакрофагов, которые выделяют большое количество биологически активныхвеществ (протеазы, гидролазы, факторы роста и др.). В возникновенииатеросклероза участвуют и тромбоциты, выделяющие тромбоксан А2 и другиеактивные вещества, обладающие сосудосуживающим эффектом, и оказывающиевлияние в образовании тромбов – частых спутников атеросклероза, значительноосложняющих его течение [96,82].По мнению Ю.И.
Рагино и соавторов [68] факторы, способствующиеразвитию и осложнению нестабильных атеросклеротических бляшек, могутдействовать и на уровне целого организма и локально, в сосудистой стенке.Наиболее значимые из локальных факторов – воспаление, окисление, апоптоз идеструкция. Доминирующую и потенцирующую роль в этих нарушениях играет,по-видимому, воспалительно-деструктивный процесс. При этом пусковымфактором развития и прогрессирования атеросклероза и ИБС может бытьнарушение функции эндотелия или ЭД.
Исследования показали, что снижениекоронарного кровотока происходит не только в результате стеноза артерии, но ивследствие нарушения сосудистого тонуса, обусловленного нарушениемфункции эндотелиальных клеток [47, 99].Эндотелий, по классическому определению, — однослойный пластспециализированныхклеток,выстилающихизнутрикровеносные,лимфатические сосуды и полости сердца.
Наиболее изученными являютсястроение и функции эндотелия сосудов. В теле человека среднего весасодержится около около 1,8 кг эндотелиоцитов или один триллион клеток [26].По современным представлениям, эндотелий — не просто полупроницаемаямембрана – барьер между потоком крови и стенкой сосуда, а активныйэндокринныйорган,выделяющийспециальныебиологическиактивные15вещества,регулирующие сосудистый тонус и внутрисосудистый гемостаз(табл.1.1).Таблица 1.1Основные вещества, синтезируемые эндотелием1) Факторы, влияющие на тонус гладкой мускулатуры сосудовВазоконстрикторыВазодилататорыЭндотелинОксид азотаАнгиотензин 11Эндотелиальныйфактордеполяризации(EDHF)Тромбоксан А2Простациклин (РGI2)2) Факторы гемостазаПротромбогенныеАнтитромбогенныеТромбоцитарный ростовой фактор (PDGF)Оксид азотаИнгибитор активатора плазминогенаПростациклин 1(PGI2)Фактор ВиллебрандаТканевой активаторплазминогенаАнгиотензин 1УЭндотелин 13) Факторы, влияющие на рост и пролиферациюСтимуляторыИнгибиторыЭндотелин 1Оксид азотаАнгиотензин 11Простациклин 1(PGI2)Супероксидные радикалыС-натрийуретическийпептид4) Факторы, влияющие на воспалениеСтимуляторыИнгибиторыФактор некроза опухоли (TNF-a)Оксид азотаСупероксидные радикалыЭндотелий вырабатывает вазодилататоры и антиагреганты (оксид азота(NO), брадикинин, простациклин, простагландин Е2, эндотелиальный факторгиперполяризации), вазоконстрикторы и проагреганты (эндотелин-1 (ЭТ-1),ангиотензин ІІ (АТ ІІ), серотонин, простагландин F2α, лейкотриены С4, Д4,16тромбоксан А2), гепарин, активаторы плазминогена, факторы роста [36,18,91,20].Эндотелийобладаетантитромбоцитарной,различнымифункциями:сосудодвигательной,антикоагулянтной,тромболитической,противовоспалительной, антиоксидантной и антипролиферативной активностью,ему принадлежит чрезвычайно важная роль в развитии атеросклеротическихизменений сосудистой стенки, ремоделировании сосудов, ангиогенезе [49].Существует два варианта физиологической секреторной активностиэндотелия – базальная или постоянная (синтез NO, простациклина) истимулированная секреция, т.е.
выделение биологически активных веществ пристимуляции или повреждении эндотелия (фактор Виллебранда, активатортканевого плазминогена, ЭТ-1 и др.) [127]. Известно три основных фактора,стимулирующих секреторную активность эндотелия [20,127]:1. Изменение скорости кровотока – увеличение напряжения сдвига (например,повышение АД).2. Циркулирующие и /или "внутристеночные" нейрогормоны (катехоламины,вазопрессин, ацетилхолин, брадикинин, аденозин, гистамин и др.).3.
Факторы, выделяющиеся из тромбоцитов при их активации (серотонин,аденозиндифосфат , тромбин).В норме, в ответ на стимуляцию, эндотелий реагирует усилением синтезавеществ, вызывающих расслабление гладкомышечных клеток сосудистой стенкии, в первую очередь NO [50,168].
Оксид азота (NO), как эндотелиальный факторрасслабления, был открыт в 1980 г. Р. Фешготтом и И. Завадски. В нормальнофункционирующем эндотелии низкие уровни NO постоянно высвобождаютсядля поддержания кровеносных сосудов в состоянии дилатации.Оксид азота, кроме вазодилатации, оказывает дезагрегационное действие иингибирует адгезию тромбоцитов к сосудистому эндотелию, а также ингибируетвоспаление, рост и пролиферацию клеток. Его активность реализуется черезгуанилатциклазу и повышение уровня циклического гуанозинмонофосфата(цГМФ).
NO является основным стимулятором образования цГМФ. Увеличивая17количество цГМФ, он уменьшает содержание кальция в тромбоцитах и гладкихмышцах. Ионы кальция - обязательные участники всех фаз гемостаза исокращениямышц.ЭтопоказываетвлияниеNOвформированииантиагрегантного, противосвертывающего и вазодилататорного механизмов.Вазопротекторные функции NO заключаются в модуляции высвобождениявазоактивных медиаторов, блокировании окисления липопротеинов низкойплотности, подавлении адгезии моноцитов и тромбоцитов к сосудистой стенке.Кроме того, NO ингибирует экспрессию провоспалительных генов сосудистойстенки, в частности транскрипционного фактора NFkB.
Выделяют 2 уровнясекреции оксида азота:Базальная секреция - в физиологических условиях поддерживает тонуссосудов и обеспечивает неадгезивность эндотелия по отношению к форменнымэлементам крови.Стимулированная секреция - синтез NO усиливается при динамическомнапряжении мышечных элементов сосуда, сниженном содержании кислорода вткани, в ответ на выброс в кровь ацетилхолина, гистамина, норадреналина,брадикинина, АТФ и др. Образующиеся в эндотелии вещества находятся вфункциональном равновесии с NO как часть системы обратной связи,поддерживающей тонус сосудов в норме.Однако, в некоторых кровеносных сосудах (периферические вены икрупные церебральные артерии) нормальный эндотелий предрасположен квысвобождению сосудосуживающих веществ (супероксид анион, тромбоксанА2) [159].В определённых ситуациях, например, острая гипоксия или кровотечение,клетки эндотелия, напротив, становятся "причиной" вазоконстрикциикак засчёт снижения продукции NO, так и вследствие усиленной выработки веществ свазоконстрикторнымэффектом–ЭТ-1(одногоизнаиболеемощныхвазоконстрикторов эндогенного происхождения).Такимобразом,функцииэндотелияскладываютсякакбаланспротивоположно действующих процессов: усиление-ослабление сосудистого18тонуса, агрегация-дезагрегация клеток крови, увеличение-уменьшение числасосудистых клеток.
В каждом случае результат определяется концентрациейсинтезируемых веществ, между которыми существуют строгая зависимость иравновесие.При воздействии различных повреждающих факторов (механических,инфекционных,обменных,иммуннокомплексныхит.п.)способностьэндотелиальных клеток освобождать релаксирующие факторы уменьшается,тогдакакобразованиесосудосуживающихфакторовсохраняетсяилиувеличивается, т.е. формируется состояние, определяемое как дисфункцияэндотелия.Другимисловами,эндотелиальнаядисфункцияэтонеадекватное(увеличенное или сниженное) образование в эндотелии различных биологическиактивных веществ.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
