Диссертация (1139946), страница 22
Текст из файла (страница 22)
В последующем именно оксидативныйстресс способствует развитию «активированного эндотелия» с повышением егоадгезивной и провоспалительной активности [55].Однако одной только гипергликемией невозможно объяснить развитие ЭДу больных СД2. Наличие у больного ИБС и СД многократно увеличивает рискосложнений. Дисфункция эндотелия является общим звеном патогенеза и ИБС, исосудистых осложнений СД2. По данным корреляционного анализа у больныхИБС со стабильной стенокардией напряжения II-III ФК выявлена достовернаяобратная связь прироста ДПА с ФК стенокардии и анамнестическойдлительностью заболевания, как у больных с наличием СД2 (r=-0,56 и r=-0,49;p<0,05 в обоих случаях), так и с отсутствием СД2 (r=-0,57 и r=-0,49; p<0,05 в140обоихслучаях)бездостоверныхразличиймежду группамибольных.Сопоставление результатов допплерометрии плечевой артерии с анамнезом иклинической картиной заболевания показало, что существует обратная связьмежду этими показателями, т.е.
чем длительней «ишемический» анамнез итяжесть стенокардии, тем меньше прирост ДПА в фазу реактивной гиперемии.И, соответственно, чем значительней дисфункция эндотелия, тем выше ФКстенокардии.В связи с пристальным вниманием к пациентам с СД2 типа быладополнительносформулированазадачапровестисравнительныйанализвозможностей фармакологической коррекции коронарной недостаточности иэндотелиальной дисфункции никорандилом, ИСДН и И5МН у больных ИБС сСД2. Кроме того, особого внимания заслуживал анализ сахароснижающейтерапии, получаемой больными ИБС и СД2.В настоящее время в качестве стартовой терапии СД2 в отсутствиеспецифических противопоказаний рекомендован метформин. По результатам 10летнего наблюдения после завершения исследования UKPDS в группе леченияметформином было продемонстрировано благоприятное влияние терапии насердечно-сосудистые исходы, отмечено снижение риска ИМ на 39% (р=0,01) иобщей смертности на 36% (р=0,01) [122].Вместе с тем даже максимальные дозы метформина далеко не всегдапозволяют добиваться целевого уровня HbA1с.
В этом случае терапиюосуществляют комбинацией двух и даже трех сахароснижающих препаратов,воздействующих на разные механизмы патогенеза СД2. Несомненно, наиболеечастой комбинацией в лечении СД2 является сочетание метформина и ПСМ [65].Все 25 (100%) больных с СД2, включенных в исследование, получалиметформин, а 16 (64%) больных также получали в составе комбинированнойгипогликемической терапии и ПСМ.Производныесульфонилмочевины,содержащиебензамиднуюгруппировку, кроме β-клеток могут также связываться с АТФ-зависимыми К+каналами клеток сердечно-сосудистой системы, что приводит к их закрытию и141ингибированиюкардиопротективныхмеханизмовишемическогопрекондиционирования, повышая риск неблагоприятных кардиоваскулярныхсобытий [85].
Никорандил, являясь активаторов АТФ-зависимых К+-каналов,потенциально может утрачивать свою эффективность при одновременномназначении с ПСМ. Учитывая указанные обстоятельства и тот факт, что прираспределении больных, включенных в исследование, в группы лечения 25больных ИБС с СД2 оказалось недостаточно для того, чтобы делать какие-либовыводы об антиангинальной и антиишемической эффективности никорандила инитратов возникла необходимотсь в дополнительном наборе пациентов.По этой причине для того, чтобы решить вновь поставленную задачу, висследование дополнительно были включены 29 больных ИБС со стабильнойстенокардиейнапряженияиСД2,соответствующиевсемкритериямвключения/исключения в исследование и подписавшие информированноесогласие на участие в исследовании.
При этом все дополнительно включенные висследованиепациентыполучаликомбинированнуюсахароснижающуютерапию. Все пациенты в группе никорандила получали комбинациюметформина и ПСМ, и значительная часть пациентов группы ИСДН и И5МНтакже получали данную комбинацию (77,8% и 72,2%). После дополнительногонабора пациентов группы больных стали выглядеть следующим образом: группаникорандила 18 больных, группа ИСДН 18 больных и группа И5МН 18 больных.Сравнительный анализ антиангинальной эффективности никорандила,ИСДН и И5МН по данным стенокардического синдрома у больных ИБС с СД2показал, что через 12 недель лечения указанными препаратами наибольшуюэффективность продемонстрировал ИСДН, как в части влияния на среднюючастоту приступов стенокардии в неделю (-59,5%, p<0,05), так и средний ФКстенокардии (-47,6%, p<0,05). В группах ИСМН и никорандила (в указаннойпоследовательности по убыванию) снижение количества приступов стенокардии(-57,8% и -51,3%, p<0,05 в обоих случаях) и уменьшение среднего ФКстенокардии (-43,4% и -40,0%, p<0,05 в обоих случаях) было менее выраженным.142При продолжении лечения указанными препаратами до 24 недель ситуацияизменилась.
Наибольшая эффективность была выявлена у никорандила:уменьшение среднего количества приступов стенокардии в неделю на 82,1%(p<0,05) и снижение среднего ФК стенокардии на 56,0% (p<0,05). В группеИ5МН эффективность практически не изменилась с небольшой тенденцией кувеличению: среднее количество приступов стенокардии уменьшилось на -60,5%(p<0,05), а средний ФК стенокардии на 47,8% (p<0,05) по сравнению споказателямидолечения.АнтиангинальнаяэффективностьИСДНпридлительной терапии до 24 недель снизилась, поскольку среднее количествоприступов стенокардии снизилось на 56,8% (p<0,05), а средний ФК стенокардиина 42,9% (p<0,05).Таким образом, у больных ИБС и СД2 никорандил продемонстрировалнаибольшуюантиангинальнуюэффективностьповлияниюнасреднееколичество приступов стенокардии в неделю и средний ФК стенокардии придлительной терапии до 24 недель.
Из традиционных нитропрепаратовпреимущество имеет И5МН, не снижающий своей эффективности к 24 неделелечения,всравнениисИСДН,который,оказываямаксимальноеантиангинальное действие к 12-й неделе лечения, снижал свою эффективность к24-й неделе.Антиангинальную и антиишемическую эффективность никорандила,ИСДН и И5МН оценивали также по динамике толерантности к физическойнагрузке по данным ВЭМ-теста.По результатам выполнения ВЭМ-теста продолжительность нагрузки допоявления приступа стенокардии или изменения на ЭКГ в группе никорандилачерез 12 и 24 недели лечения достоверно возросла на 45,2% (p<0,05) и 61,7%(p<0,05),соответственно.ВгруппеИСДНчерез12недельлеченияпродолжительность нагрузки увеличилась на 47,6% (p<0,05), но через 24 неделиприрост данного показателя составил 42,8%, что хуже показателей через 12недель.
В группе ИСМН продолжительность нагрузки до появления депрессии143сегмента ST или приступа стенокардии достоверно возросла на 46,8% (p<0,05) и49,6% (p<0,05) через 12 и 24 недели лечения.Отдельнопроанализировантакойпоказатель,какприростпродолжительности нагрузки на 120 сек и более, который свидетельствует овысокой эффективности антиангинальной терапии. Через 12 недель леченияуказанный прирост нагрузки выявлен у 8 (44,4%), 11 (61,1%) и 9 (50%) больныхв группах никорандила, ИСДН и ИСМН.
Через 24 недели лечения высокаяантиангинальная эффективность выявлена у 15 больных (83,3%) в 1-ой группе, у11 больных (61,1%) во 2-ой группе и у 10 пациентов (55,6%) в 3-ей.Таким образом, по данным ВЭМ-теста наибольшая антиангинальная иантиишемическаяэффективностьвыявленауникорандила,которыйпродемонстрировал прогрессивное увеличение толерантности к физическойнагрузки от 12-ой к 24-ой неделе лечения. В противоположность никорандилу,ИСДН снижал свою эффективность от 12-ой к 24-ой неделям лечения.
Приросттолерантности к физической нагрузке при лечении И5МН от 12-ой к 24-ойнеделям лечения был несущественным, но и снижения эффективности, как вгруппе ИСДН, не наблюдалось.Суммируя полученные данные об антиангинальной и антиишемическойэффективности никорандила, ИСДН и И5МН у больных ИБС с СД2, можноконстатировать наибольшую эффективность никорандила в сравнении страдиционными нитропрепаратами. Интереса заслуживает и тот факт, что всепациенты в группе никорандила получали комбинированную сахароснижающуютерапию метформином и ПСМ. Таким образом, можно прийти к заключению,что прием ПСМ не снижает эффективности никорандила.Механизм действия ПСМ основан на взаимодействии со специфическимибелками-рецепторами (SUR1) АТФ-зависимых К+-каналов на поверхности βклеток.
Далее происходит закрытие этих каналов и деполяризация мембраны.Открытие вслед за этим кальциевых каналов обеспечивает поступление кальциявнутрь β-клетки и стимуляцию секреции инсулина путем экзоцитоза изсекреторных гранул. Похожие рецепторы имеются и в других тканях, в144частности, в клетках миокарда, некоторых нейронах мозга. В мышце сердцаАТФ-зависимыекалиевыеканалы играютключевуюрольвпроцессеишемического прекондиционирования и вазодилатации, то есть подготовкемиокарда к повторным эпизодам ишемии.
Это эндогенный защитный механизм,повышающийустойчивостьклетокмиокардакповторнымэпизодамишемического повреждения [98].Существуют данные о том, что более «старые» ПСМ (глибенкламид,глипизид и толбутамид) нарушают ишемическое прекондиционирование.Однако,специальнопроведенныеисследованиянаискусственныхсаркоплазматических К-АТФ-каналах показали, что ПСМ обладают высокимсродством к панкреатическим рецепторам сульфонилмочевины (SUR1) именьшим сродством (неселективные ПСМ) или не обладают сродством вообще(селективные ПСМ) к сердечным и сосудистым рецепторам SUR2A и SUR2B[143].Несмотря на способность некоторых ПСМ связываться с АТФ-зависимыми К+-каналами кардиомиоцитов, они не угнетает защитный процессишемическогопрекондиционирования,инициированныйникорандилом,вследствие большей селективности в отношении сарколеммальных, а немитохондриальных К+-каналов кардиомиоцитов, на которые воздействуетникорандил [166].Сравнительный анализ влияния никорандила, ИСДН и И5МН на функциюэндотелия у больных ИБС с СД2 показал, что до начала лечения указаннымипрепаратами значительное число пациентов имели признаки ЭД, выражавшейсяв приросте ДПА при проведении пробы с РГ менее 10%: 83,3% больных вгруппах никорандила и ИСДН и 88,9% больных в группе И5МН.Через 12 недель лечения наибольший прирост ДПА выявлен в группахбольных, принимавших нитропрепараты (9,56±0,33% и 9,7±0,37% в группахИСДН и И5МН, p<0,05 в обоих случаях).
В группе никорандила прирост ДПАбыл наименьшим - 7,52±1,20% (р<0,05).При повторном проведении допплерометрии плечевой артерии через 24недели лечения отмечен существенный прирост эффективности коррекции ЭД в145группе никорандила: средний прирост ДПА в фазу РГ составил 10,45±2,10%(p<0,05), а прирост ДПА менее 10%, т.е. дисфункцией эндотелия, выявлена у61,1% больных. В группе И5МН прирост ДПА был меньше, чем в группеникорандила и составил 10,0±0,35% (p<0,05). Количество больных с ЭД в этойгруппе через 24 недели составило 77,8%, что меньше, чем исходный показатель,но больше, чем в группе никорандила через аналогичный период лечения.Лечение ИСДН через 24 недели привело к ухудшению влияния на функциюэндотелия по сравнению с результатами на 12-ой неделе: прирост ДПА былменьше, чем на 12-ой неделе, и составил 9,13±0,31% (p<0,05). Количествобольных с приростом ДПА менее 10% было одинаковым и через 12, и через 24недели лечения, и составило 77,8%.Такимобразом,толькотерапияникорандиломдемонстрируетпрогрессивную коррекцию ЭД по результатам оценки ЭЗВД при проведениидлительной терапии у больных ИБС и СД2.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
