Диссертация (1139920), страница 4
Текст из файла (страница 4)
et al. (2011) была показанавозможность снижения ишемических повреждений клеток при применениитаурина. Авторами было высказано предположение об участии этоговещества в реализации антиоксидантного механизма.В работах Вислобокова А.И. и др. (2010) и Громовой О.А. и др.(2010)указано,чтоперспективнымнаправлениемпервичнойнейропротекции при церебральной ишемии является коррекция дисбалансавозбуждающих и тормозных нейротрансмиттерных систем посредствомнормализации физиологических путей образования энергии. Это положениетакжепривлекаетвниманиеисследователейктауринукакнейротрансмиттеру.
В исследованиях Wu J. et al. (2008), Чекмана И.С. и др.(2009)показано, что таурин улучшает энергетический обмен, АТФ-зависимую связь кальция с сарколеммой, что в свою очередь может21объяснить егоантигипоксический и нейропротекторный эффект пригемической и гистотоксической гипоксии.Положительное действие таурина на функциональную активностьмитохондрийобеспечиваетсязасчетантиоксидантныхэффектов,восстановления тиоловых белков и регуляции активности митохондриальнойпоры [Бизунок Н.А., 2015]. Последний механизм возможно и являетсяглавным в нейропротективном действии этого ЛС. Подобный факт можнообъяснить тем, что таурин как конечный продукт обмена цистеина обладаетзащитным эффектом при повреждениях, вызванных гомоцистеином.Данные представленные в работах Li F. et al.
(2005), Xu Y. et al. (2008)свидетельствуют, что таурин функционирует в организме как модуляторСа2+. Matus P. et al. (2007) и Bulley S., Shen W. (2010) указывают, что внейронах сетчатки таурин модулирует концентрацию ионов Са2+ путемторможения притока этих ионов, вызванного глутаматом, через потенциалзависимые кальциевые каналы Са2+-кальмодулин зависимым путем. Такимобразом, таурин модулирует глутаматную нейротрансмиссию, регулируя вто же время степень фосфорилирования специфических белков.1.2 Использование таурина в лечении и профилактике сердечнососудистых заболеванийРоль таурина в патогенезе ССЗ, а также возможности его примененияпри их диагностике и лечении обсуждаются на протяжении несколькихдесятков лет [Меркулов С.А., Королева М.В., 2013; Yang Y.
et al., 2013]. Внастоящее время предполагают, что вышеописанные свойства таурина вопределенной степени объясняют механизмы его действия при сердечнососудистой патологии [Schaffer S.W. et al., 2014]. Эффект тауринаопосредован множеством различных биологических и физиологическихфакторов, в частности антиапоптотическим, и антиоксидантным эффектами,22а также способностью таурина оказывать влияние на осморегуляцию [Das J.et al., 2012; Ito T.
et al., 2004; 2008; Yang Y. et al., 2013]. Сосудорасширяющийэффект таурина был выявлен при введении его в изолированныйгистологический препарат сосудистой стенки. Результаты исследований наизолированных гистологических препаратах показали, что таурин усиливаетрасслабление гладкоймускулатурысосудистойстенки, препятствуетуплотнению интимы и апоптозу эндотелиальных клеток, а также снижаетвоспалительные процессы в компонентах сосудистой стенки, связанные стечением сахарного диабета и ассоциированных с ним сосудистыхпоражений.Одним из возможных механизмов развития сосудорасширяющегодействия таурина является его действие в качестве осморегуляторногоагента. Будучи органическим осмолитом, таурин непосредственно вовлечен врегуляцию увеличения и уменьшения объема клеток в процессе развитияосмотическогонабуханияиосмотическогосжатия,соответственно.Изменение объема клеток, как правило, связано с изменениями внеклеточныхи внутриклеточных концентраций электролитов/ионов, которые могут бытьвызваны воздействием различных биоактивных веществ, индуцирующихизменения в проницаемости мембран.
Снижение объема клеток связано соттоком из них таурина, в то время как захват таурина клеткамиассоциирован с повышением их объема [Alfieri R.R. et al., 2002]. Подобныеизменения клеточного объема оказывают влияние на все внутриклеточныепроцессы, включая ионный обмен и работу различных транспортных систем,а также функционирование чувствительных к осмотическому давлениюсигнальныхкаскадов.осморегуляторныйТакимэффектобразом,тауриналогичноприводиткпредположить,изменениючтоработысигнальных каскадов, регулирующих функции сосудистого русла (исоответственно, артериальное давление), возможно, благодаря воздействиямна эндотелиальные и/или гладкомышечные клетки сосудов.23Модулирующая роль таурина в регуляции проницаемости и текучестиклеточных мембран, предположительно, имеет значение для регуляцииструктуры, морфологии и функций большого количества связанных смембранами белков, например, рецепторов, транспортных белков, ионныхканалов, G-белков и эффекторных ферментов [Adams D.J., 1994].
Всосудистом русле этот эффект может быть реализован благодаря изменениюответа эндотелиальных клеток и гладкой мускулатуры сосудистой стенки навоздействие вазоактивных агентов.К настоящему времени установлено, что в физиологических условияхконцентрация таурина в клетке поддерживается на высоком уровне за счетсовокупности эндогенного биосинтеза и активного транспорта черезмембрану специфическим белком-переносчиком (TauT) [Ito T.
et al., 2010].Поскольку таурин синтезируется в кардиомиоцитах в крайне ограниченномколичестве, высокое его содержание в клетке обеспечивается в основном засчет трансмембранного транспорта [Милош Т.С., Максимович Н.Е.,2014; KendlerB.S.,2006].Ключевымфакторомподдержаниявнутриклеточной концентрации таурина является его Na+/K+-зависимыйTauT перенос из плазмы крови в клетки [Yamashita A. et al., 2005].
Вусловиях ишемии отмечается выраженное снижение внутриклеточнойконцентрациитауринавместесоснижениемэкспрессииTauT.Вэкспериментах было показано, что прекондиционирование с использованиемтаурина позволяет предотвратить снижение экспрессии TauT, увеличитьвнутриклеточнуюконцентрациютауринаиснизитьвыраженностьповреждения кардиомоицитов в условиях ишемии [Zhang Y.
et al., 2013].TonEBP(tonicity-responseelement-bindingчувствительный-элемент-связывающий белок)protein—тонус-— белок из семействатранскрипционных факторов rel/NFkB/NFAT, который изначально былоткрыт как фактор, участвующий в реализации ответа клетки нагипертонический стресс [Ho S.N., 2003; Woo S.K.
et al., 2002]. Показано, чтоTonEBPможетрегулироватьэкспрессиюрядатаргетныхгенов,24ответственных за метаболизм органических осмолитов, в частности TauT [ItoT. et al., 2004], активный центр TonEBP находится в 5’-промоторном концегена TauT [Ito T. et al., 2004]. Однако, физиологическая роль TonEBP приишемии миокарда остается неизвестной. Также до конца не понятно участиеTonEBP в модуляции экспрессии TauT, индуцируемой таурином в условияхишемии.В исследовании Yang Y. et al. (2015) была показана роль сигнальногопутиTonE(tonicity-responsiveelement—тонус-чувствительныйэлемент)/TonEBP в активации экспрессии гена TauT, индуцированнойтаурином в условиях ишемического повреждения как in vivo, так и in vitro.Авторы оценивали активность TonEBP путем регуляции его экспрессии иего роль в реализации противоапоптотического и антиоксидантного эффектатаурина в ишемизированных кардиомиоцитах.
Было показано, что тауринспособен ингибировать протеосомальную деградацию TonEBP в условияхишемии и выступать промотором транслокации TonEBP в ядро. Былавыявлена корреляция защитного эффекта TonEBP и его способностиактивироватьэкспрессиюTauT,увеличиватьконцентрациютаурина,предотвращая таким образом гибель клетки посредством реализацииантиоксидантногоипротивоапоптотическогоэффектов.Полученоподтверждение тому, что защитный эффект таурина при ишемическомповреждении является TonEBP-зависимым. Полученные данные позволилиавторам предположить, что TonEBP/TauT/тауриновый сигнальный путьявляется важной терапевтической мишенью при инфаркте миокарда.Установлено, что экспрессия TauT снижается на фоне ишемиимиокарда, при этом экзогенный таурин способен активировать экспрессиюTauT, увеличивая таким образом, захват экзогенного таурина клеткой [ZhangY.
et al., 2013]. Регуляция активности TauT была обнаружена в различныхорганах и системах организма человека, в частности, в тканях почки, печени,сердца и головного мозга [Рукан Т.А. идр., 2013; Han X., Chesney R.W.,2010; Ito T. et al., 2009]. Предполагается, что TonEBP может являться25ключевой молекулой, задействованной в транскрипции ряда таргетных генов,в том числе TauT [Kempson S.A. et al., 2005; Tong E.H.
et al., 2006].Было установлено, что таурин способен ингибировать экспрессиюубиквинтина и снижать протеосомальную деградацию TonEBP при ишемии,что подтверждает гипотезу об участии TonEBP в реализации защитногоэффекта таурина [Tong E.H. et al., 2006].
При этом показано, что активностьTonEBP регулируется в основном на уровне ядерно-цитоплазматическогораспределения [Loyher M.L. et al., 2004], и что активированный TonEBPможет дополнительно увеличивать экспрессию мРНК генов, регулирующихпоследующие звенья сигнальных каскадов [Hsin Y.H. et al., 2011].Проведенные к настоящему времени исследования подтвердилиключевуюрольантиапоптотическойTonEBPкакмолекулы,важнейшегоаантиоксидантаантиоксидантныйиипротивоапоптотический эффекты таурина являются TonEBP-зависимыми.По мнению Abebe W., Mozaffari M. (2011) такие процессы, связанныес вазорелаксацией, как индуцированное таурином высвобождение NOсосудистым эндотелием, открытие калиевых каналов гладкомышечныхклеток и снижение внутриклеточной концентрации ионов кальция, могутбыть связаны с этим модулирующим воздействием таурина на сосудистоерусло (рисунок 1.2).Данные об эффектах, оказываемых таурином на сосудистое руслоорганизма человека, весьма ограничены, причем их большая часть полученав клинических исследованиях с участием пациентов, страдающих отартериальной гипертензии.
Было показано, что прием таурина в качествеБАД (6 г/сутки перорально) у пациентов с эссенциальной гипертензией,находящихся на диете с ограниченным потреблением соли, снижаетпроявления АГ через 6 недель лечения, чтопроявлялось снижениемсистолического, диастолического и среднего артериального давления (АД)[Kohashi N., Katori R., 1983]. Исследователи считают, что выявленный26эффект применения таурина связан с его воздействием на кининкалликреиновую систему почек и простагландиновую систему.Рисунок 1.2 Гипотетические механизмы сосудорасширяющегодействия таурина [Abebe W., Mozaffari M., 2011]Тауринрассматривалсявэкспериментальныхиклиническихисследованиях новых подходов к лечению некоторых сердечно-сосудистыхзаболеваний, в частности, артериальной гипертензии, гиперхолестеринемии,атеросклероза, кардиомиопатии и хронической сердечной недостаточности[Militante J.D., Lombardini J.B., 2004; Gompf R.E., 2005].В экспериментальной модели ХСН в ткани сердца собаки [PetersonM.B.
et al., 1973] и кролика [Takihara K. et al., 1986], а также в мышечнойстенке левого желудочка у пациентов, причиной смерти которых послужилаХСН [Huxtable R., Bressler R., 1974], был обнаружен повышенный уровеньтаурина.27В ряде исследований было показано, что введение таурина снижаетсмертность кроликов при моделировании сердечной недостаточности[Takihara K. et al., 1986] и уменьшает тяжесть выраженности ХСН [Azuma J.et al., 1983]. Исследования на животных показали, что применение тауринапредотвращает или замедляет развитие ХСН, снижает смертности и,соответственно, увеличивает выживаемость [Orlova T.R. et al., 1991;Elizarova E.P. et al., 1993].Результаты немногочисленных клинических исследований и данные,полученные в ходе экспериментов на животных с нормальным иповышенным АД,а такжепри моделировании СД в экспериментахсвидетельствуют о том, что ряд механизмов, описанных в ходе исследованийна животных моделях, могут реализовываться и в организме человека.Так, снижение систолического, диастолического и среднего АД быловыявлено у пациентов с АГ, принимавших таурин в дозе 6 г/сут в течение 7дней [Fujita T.
et al., 1987]. Как и ожидалось, у пациентов, принимавшихплацебо, статистически значимых изменений величин АД не наблюдалось.Экспериментальные исследования показали, что применение тауринане вызывает значимых изменений АД у животных с исходно нормальнымиего величинами [Fujita T. et al., 1987].Результаты клинических исследований показали, что пероральныйприем таурина в дозе 3 г/сут в течение 8 недель приводил к снижениюсистолического и диастолического АД у 65% больных с АГ [Ogawa M. et al.,1985].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
